多发性骨髓瘤的发生与遗传因素、环境因素、慢性炎症与感染、年龄与性别因素以及骨髓微环境异常有关。部分患者有遗传易感性，长期接触化学物质、大剂量辐射暴露等环境因素可诱发，慢性炎症、病毒感染等起协同作用，多见于中老年且男性略高，骨髓微环境异常会刺激浆细胞异常增殖。
环境因素
化学物质接触：长期接触某些化学物质可能是诱发多发性骨髓瘤的因素之一。例如长期接触苯等有机溶剂，苯可以干扰骨髓造血干细胞的正常功能，导致细胞发生异常增殖和恶变。在一些从事化工相关职业，长期处于苯等化学物质暴露环境中的人群，患多发性骨髓瘤的风险可能会升高。
辐射暴露：大剂量的电离辐射会损伤人体细胞的DNA，导致细胞突变。既往有接受过放疗等大剂量辐射暴露史的人群，患多发性骨髓瘤的几率较正常人群有所增加。比如因其他疾病接受过胸部等部位较高剂量放疗的患者，后续发生多发性骨髓瘤的风险可能会上升。
慢性炎症与感染
慢性炎症刺激：长期存在的慢性炎症状态可能会促使骨髓中的浆细胞发生异常克隆性增殖。例如患有慢性鼻窦炎、慢性肺炎等慢性炎症性疾病，炎症因子持续刺激机体，可能影响浆细胞的正常生理功能，进而增加多发性骨髓瘤的发病风险。
病毒感染：某些病毒感染也可能与多发性骨髓瘤的发生有关。例如Epstein-Barr病毒（EB病毒），研究发现EB病毒感染可能会影响淋巴细胞的功能，导致免疫调节紊乱，从而可能诱导浆细胞发生恶变。但目前并不是所有感染EB病毒的人都会患多发性骨髓瘤，只是病毒感染在其中起到了一定的协同作用。
年龄与性别因素
年龄：多发性骨髓瘤多见于中老年人，发病高峰年龄在60-70岁之间。随着年龄的增长，人体的免疫系统功能逐渐衰退，骨髓微环境也会发生改变，造血干细胞的增殖和分化容易出现异常，使得浆细胞发生恶变的几率增加。年轻人患多发性骨髓瘤相对较少，但也有个别病例发生。
性别：男性患多发性骨髓瘤的概率略高于女性。具体机制尚不十分明确，可能与男性的激素水平、免疫调节等方面的差异有关，但这也不是绝对的，女性同样可能患上该疾病。
骨髓微环境异常
骨髓微环境对于浆细胞的生长、分化和存活起着重要作用。当骨髓微环境中的细胞因子、细胞外基质等成分发生异常时，会影响浆细胞的正常代谢。例如骨髓基质细胞分泌的一些生长因子异常增多或减少，可能会刺激浆细胞过度增殖。同时，骨髓微环境中的免疫细胞相互作用失衡，也可能导致浆细胞的异常克隆性增殖，最终引发多发性骨髓瘤。
