肝脏损伤可由多种因素引起，包括病毒感染（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒分别通过不同途径传播）、药物或毒物损伤（药物如异烟肼、抗肿瘤药物，毒物如毒蘑菇、工业毒物四氯化碳等可致肝损伤）、自身免疫因素（自身免疫性肝炎多发生于中青年女性，与遗传易感性及诱因有关）、其他因素（代谢紊乱如威尔逊病，缺血缺氧如心功能不全致肝脏淤血等）。
乙型肝炎病毒：传播途径包括母婴传播、血液传播（如共用注射器、输入被污染的血液或血制品等）和性传播。母亲为乙肝病毒携带者时，可在分娩过程中传染给新生儿；有高危性行为者感染风险较高；接受不安全注射、纹身、穿耳洞等也可能感染。不同年龄人群均可感染，婴幼儿感染后易慢性化。
丙型肝炎病毒：主要通过血液传播，如共用注射器吸毒、输入被污染的血液或血制品等。也可通过性传播，但相对血液传播风险较低。各年龄人群均易感，感染后慢性化率较高。
丁型肝炎病毒：需依赖乙型肝炎病毒才能感染，传播途径与乙型肝炎病毒相似，即母婴传播、血液传播和性传播等。
戊型肝炎病毒：主要通过粪-口途径传播，水源污染可引起暴发流行，食用被污染的肉类、贝类等也可感染。各年龄人群均可感染，老年人感染后病情相对较重。
药物或毒物损伤
药物：某些药物具有肝毒性，如抗结核药物异烟肼，在代谢过程中可能对肝细胞造成损伤，不同个体对药物的耐受性不同，有基础肝脏疾病的患者使用后发生肝损伤的风险可能更高。一些抗肿瘤药物也可能引起急性肝损伤，其发生与药物剂量、用药疗程以及患者的个体差异等有关。
毒物：误食毒蘑菇等有毒物质可导致急性肝炎，毒蘑菇中的毒素成分会直接损害肝细胞；长期接触某些工业毒物，如四氯化碳等，也可引起肝脏的急性损伤，接触剂量和接触时间是影响损伤程度的重要因素，长期接触低剂量毒物也可能逐渐积累导致肝脏病变。
自身免疫因素
自身免疫性肝炎多发生于女性，尤其是中青年女性。自身免疫系统错误地攻击肝脏细胞，导致肝脏的炎症损伤。其发病机制与遗传易感性有关，具有遗传背景的人群在某些诱因（如感染等）作用下，免疫系统失衡，引发自身免疫性肝炎。
其他因素
代谢紊乱：如威尔逊病（肝豆状核变性），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，由于基因突变导致铜代谢异常，铜在肝脏等器官沉积，引起肝脏的急性炎症损伤，儿童和青少年发病较多，若不及时治疗，病情会逐渐进展。
缺血缺氧：如心功能不全导致肝脏淤血，使肝脏组织缺血缺氧，引起肝细胞损伤，老年人有基础心血管疾病者发生肝脏缺血缺氧的风险较高，长期慢性心功能不全可逐渐发展为肝脏的慢性损伤，急性发作时也可表现为急性肝炎样改变。
