糖尿病乳酸性酸中毒的发病原因包括组织缺氧（老年糖尿病患者合并慢性疾病、长期吸烟、剧烈运动、有严重糖尿病酮症酸中毒病史等致组织灌注不足使乳酸生成增、清除减而堆积）、药物因素（肾功能不全患者用二甲双胍易蓄积致乳酸产生增、代谢受干扰，大剂量乙醇等其他药物也可诱发）、其他诱因（合并严重感染、肝肾功能不全等疾病致组织灌注不足、乳酸代谢排泄异常，长期酗酒、过度限制碳水化合物摄入等饮食因素影响代谢平衡致乳酸堆积）。
组织缺氧
年龄因素：老年糖尿病患者常合并心、肺、肝、肾等器官的慢性疾病，这些疾病会影响器官的功能，导致组织灌注不足。例如，老年人心力衰竭时，心脏的泵血功能下降，使得全身组织的血液供应减少，组织处于相对缺氧状态，进而促使乳酸生成增加。
生活方式因素：长期吸烟的糖尿病患者，烟草中的尼古丁等成分会导致血管收缩，影响组织的血液供应。此外，剧烈运动等情况也会使局部组织缺氧，因为运动时局部组织对氧的需求增加，而如果血管供应相对不足，就会引起无氧代谢增强，乳酸生成增多。
病史因素：有严重糖尿病酮症酸中毒病史的患者，在病情恢复过程中可能存在组织灌注逐渐改善但仍可能存在相对缺氧的情况，或者在一些诱因下容易再次出现组织缺氧相关的乳酸生成增多。
当组织缺氧时，细胞的无氧酵解增强，葡萄糖代谢途径改变，乳酸生成增多，而由于组织灌注不足，乳酸的清除减少，从而导致乳酸在体内堆积。
药物因素
双胍类药物：二甲双胍是常用的双胍类降糖药，在肾功能不全的患者中容易发生乳酸性酸中毒。因为肾功能不全时，药物的排泄减少，二甲双胍在体内蓄积，它可以抑制肝脏糖异生，促进无氧糖酵解，使乳酸产生增加，同时还可能干扰线粒体呼吸链的功能，影响乳酸的代谢。
其他药物：某些特殊情况下使用的药物也可能诱发，比如大剂量使用乙醇时，乙醇在体内代谢产生乳酸，同时乙醇还可能干扰肝脏的代谢功能，增加乳酸酸中毒的风险；使用山梨醇、木糖醇等药物时，也可能因为代谢过程影响导致乳酸生成异常。
其他诱因
疾病状态：糖尿病患者合并严重感染时，机体处于应激状态，交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺分泌增加，导致外周血管收缩，组织灌注不足。同时，感染引起的炎症反应会使细胞代谢紊乱，乳酸生成增多。另外，糖尿病患者合并肝肾功能不全时，无论是肝脏对乳酸的代谢能力下降，还是肾脏对乳酸的排泄减少，都容易引发乳酸性酸中毒。例如，肝硬化患者肝脏合成蛋白等功能下降，影响乳酸代谢相关酶的合成；慢性肾功能不全患者肾小球滤过率降低，乳酸排泄减少。
饮食因素：长期酗酒的糖尿病患者，酒精本身会影响体内的代谢平衡，同时如果酗酒导致营养不良，会进一步影响机体的正常代谢功能，增加乳酸酸中毒的发生风险。另外，过度限制碳水化合物摄入的糖尿病患者，由于碳水化合物摄入不足，机体为了获取能量，会加强脂肪分解，产生大量酮体的同时，也可能使乳酸代谢相关过程出现异常，导致乳酸堆积。
