滑膜肉瘤原因不明，可能与遗传因素中染色体易位致形成异常融合基因增加风险、环境因素中长期接触化学物质损伤DNA及长期大剂量电离辐射致细胞DNA损伤恶变、其他因素中局部长期慢性炎症刺激滑膜组织细胞异常增生等相关，不同性别年龄人群受各因素影响风险有差异。
一、遗传因素
染色体易位：滑膜肉瘤最常见的遗传学特征是染色体易位，即X染色体上的SS18基因与18号染色体上的SSX基因发生易位，形成SS18-SSX融合基因。这种异常的融合基因会影响细胞的正常生物学行为，导致细胞增殖、分化等过程出现紊乱，从而增加滑膜肉瘤发生的风险。不同性别、年龄的人群都可能受此遗传因素影响，例如有家族中有滑膜肉瘤患者的人群，相比无家族史人群，其携带相关易位基因的概率更高，发生滑膜肉瘤的潜在风险增加。
二、环境因素
化学物质接触：长期接触某些化学物质可能是诱发滑膜肉瘤的环境风险之一。例如长期接触含苯的有机溶剂等，这类化学物质可能会损伤细胞的DNA，导致基因发生突变，进而影响细胞的正常调控机制，使得滑膜肉瘤的发生几率上升。不同生活方式的人群接触化学物质的机会不同，如从事相关化工行业工作的人群，由于工作环境中可能频繁接触到这类化学物质，相比普通人群，面临的风险更高；而不同年龄阶段的人群，若处于相同的高风险化学物质接触环境中，儿童由于身体代谢等功能尚未完全发育成熟，可能更易受到化学物质的损伤，增加患病风险。
辐射暴露：长期受到大剂量的电离辐射暴露，也可能与滑膜肉瘤的发生有关。辐射会引起细胞内的DNA损伤，如果细胞不能有效修复这些损伤，就可能导致细胞发生恶变，形成滑膜肉瘤。不同性别在辐射暴露下的易感性可能无明显差异，但年龄因素会产生影响，儿童对辐射更为敏感，同等剂量的辐射暴露下，儿童发生滑膜肉瘤等辐射相关肿瘤的风险可能高于成年人。
三、其他因素
慢性炎症刺激：局部长期存在慢性炎症，可能会刺激滑膜组织细胞发生异常增生。例如关节部位的慢性炎症反复刺激，使得滑膜细胞在修复过程中出现失控性增殖，逐渐发展为滑膜肉瘤。不同性别都可能因关节部位的慢性炎症而面临风险，而年龄方面，中老年人由于关节等部位可能存在更多的磨损等情况，更容易出现慢性炎症，相对儿童等人群，发生滑膜肉瘤的风险可能更高一些。不过目前关于慢性炎症与滑膜肉瘤确切的关联机制还在进一步研究中，但可以确定慢性炎症刺激是一个可能的相关因素。
