复方黄连素片副作用相对较少，但可能出现消化道反应，如少数人服后有恶心、呕吐等不适；有过敏反应，个别患者会有皮疹等，严重可致过敏性休克；长期或大剂量服用可能加重肝、肾代谢负担，本身肝肾功能不全者需遵医嘱并监测指标。
消化道反应：少数患者服用后可能出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道不适症状。这是因为药物中的某些成分可能对胃肠道黏膜产生一定刺激，尤其是本身胃肠道功能较弱的人群，如患有慢性胃炎、胃溃疡等疾病的患者，在用药后更易出现此类反应。从药理角度分析，药物成分经胃肠道吸收代谢过程中，可能干扰胃肠道正常的消化吸收功能及酸碱平衡等，进而引发上述消化道症状。
过敏反应：个别患者可能对复方黄连素片中的某些成分过敏，表现为皮疹、瘙痒、红斑等皮肤过敏症状，严重时可能出现过敏性休克等严重过敏反应。过敏反应的发生与个体的过敏体质有关，不同患者对药物成分的敏感程度不同，当免疫系统将药物成分识别为外来抗原时，就会启动免疫应答，释放组胺等活性物质，从而引起过敏相关症状。对于有药物过敏史的人群，使用复方黄连素片时需格外谨慎，用药过程中要密切观察自身状况，一旦出现过敏迹象应立即停药并就医。
肝肾功能影响：目前临床上大样本研究显示常规剂量下复方黄连素片对肝肾功能影响较小，但长期或大剂量服用可能会加重肝、肾的代谢负担。这是因为药物主要通过肝肾进行代谢排泄，过量或长期用药时，药物在体内蓄积，可能干扰肝、肾细胞的正常代谢功能，虽然这种情况较为罕见，但仍需引起重视。对于本身肝肾功能不全的患者，由于其肝、肾对药物的代谢排泄能力较弱，使用复方黄连素片时更应严格遵循医嘱，密切监测肝肾功能指标，根据个体情况调整用药方案。
