依托红霉素有多种副作用，包括较为常见的胃肠道反应，偶见的肝毒性、过敏反应，大剂量使用时可能出现的耳毒性，还偶可引起假膜性肠炎等。
胃肠道反应：较为常见，可表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。这是因为依托红霉素对胃肠道有一定的刺激作用，影响胃肠道的正常消化和蠕动功能。例如，有研究发现，使用依托红霉素的患者中，约10%-20%会出现不同程度的胃肠道不适症状。儿童使用时由于其胃肠道功能发育尚未完全成熟，相对成人更容易出现胃肠道反应，如婴幼儿可能表现为拒食、频繁呕吐等情况。
肝毒性：偶可引起肝损害，表现为转氨酶升高、黄疸等。依托红霉素主要在肝脏代谢，可能会对肝细胞造成一定损伤。有临床观察显示，长期或大剂量使用依托红霉素时，肝毒性的发生风险会增加。对于本身有肝脏基础疾病的患者，如肝炎患者等，使用依托红霉素需格外谨慎，因为可能会加重肝脏负担，导致肝功能进一步恶化。
过敏反应：可出现药物热、皮疹、嗜酸粒细胞增多等过敏表现。这是由于个体差异，部分患者对依托红霉素过敏，免疫系统将其识别为外来抗原，引发免疫反应。过敏反应的严重程度不一，轻者仅表现为皮肤皮疹，重者可能出现过敏性休克等严重情况，虽然过敏性休克较为罕见，但一旦发生后果严重。
耳毒性：大剂量使用时可能引起耳鸣、听力减退等耳毒性反应，但相对较少见。这与依托红霉素影响内耳的正常生理功能有关。老年人由于机体各器官功能衰退，尤其是听力相关的器官功能可能下降，使用依托红霉素时耳毒性的发生风险可能相对较高，需密切关注听力变化情况。
其他：偶可引起假膜性肠炎等。假膜性肠炎是一种较为严重的肠道并发症，通常与肠道菌群失调有关，依托红霉素可能会破坏肠道正常菌群平衡，从而引发假膜性肠炎。对于有肠道疾病病史或长期使用抗生素相关风险因素的患者，需警惕这种副作用的发生。
