甲氨蝶呤有多种常见副作用，血液系统可致白细胞、血小板减少；消化系统有恶心、呕吐、口腔黏膜炎；肝脏会受损伤；呼吸系统可能引发间质性肺炎；生殖系统对女性可致月经紊乱、影响胎儿，对男性可影响生育；皮肤会出现皮疹。
白细胞减少：甲氨蝶呤可能抑制骨髓造血功能，导致白细胞数量降低。研究表明，约有一定比例的患者在使用甲氨蝶呤后会出现不同程度的白细胞减少情况，白细胞减少会使患者抵抗力下降，更容易发生感染，如出现发热、呼吸道感染等症状。对于儿童患者，由于其免疫系统相对较弱，白细胞减少带来的感染风险可能更高，需要密切监测血常规。
血小板减少：还可能引起血小板减少，血小板在人体止血过程中起重要作用，血小板减少的患者容易出现皮肤瘀点、瘀斑，牙龈出血、鼻出血等症状，严重时可能发生消化道出血、颅内出血等危及生命的情况。老年患者本身凝血功能可能存在一定程度的减退，使用甲氨蝶呤后血小板减少的风险若未得到有效监测和处理，发生出血事件的风险会增加。
消化系统方面
恶心、呕吐：较为常见，是甲氨蝶呤常见的消化道副作用之一。大约有相当比例的患者在用药后会出现不同程度的恶心，部分患者会伴随呕吐症状，这可能会影响患者的进食和营养摄入。对于有胃部基础疾病的患者，如胃溃疡患者，甲氨蝶呤引起的恶心、呕吐可能会加重胃部不适，甚至诱发胃溃疡发作。
口腔黏膜炎：可导致口腔黏膜出现炎症反应，表现为口腔黏膜溃疡、疼痛等，进而影响患者的进食、吞咽等功能。长期卧床的患者如果出现口腔黏膜炎，还容易引发口腔感染等并发症。
肝脏方面
肝损伤：长期或大剂量使用甲氨蝶呤可能对肝脏造成损伤，表现为肝功能异常，如转氨酶升高等。有慢性肝病病史的患者，使用甲氨蝶呤后发生肝损伤的风险可能会增加，需要在用药过程中定期监测肝功能，以便及时发现肝脏损害并采取相应措施。
呼吸系统方面
间质性肺炎：虽然相对少见，但一旦发生可能比较严重。部分患者在使用甲氨蝶呤后可能出现咳嗽、呼吸困难等间质性肺炎的表现。老年患者由于肺功能本身可能有所下降，发生间质性肺炎时病情进展可能相对较快，需要引起重视。
生殖系统方面
对女性生育的影响：对于女性患者，甲氨蝶呤可能影响生殖系统，导致月经紊乱等情况，还可能对胎儿发育产生不良影响，怀孕女性使用甲氨蝶呤可能会引起胎儿畸形等问题，所以育龄女性在使用甲氨蝶呤期间需要采取有效的避孕措施。
对男性生育的影响：男性患者使用甲氨蝶呤后可能影响精子的生成等，导致生育能力受到一定影响，但相对女性而言，相关研究相对较少，但也需要关注其对生殖系统的潜在影响。
皮肤方面
皮疹：部分患者用药后会出现皮疹，表现为皮肤红斑、瘙痒等症状。如果皮疹较为严重，可能会影响患者的生活质量，需要根据皮疹的情况采取相应的对症处理措施，如使用抗过敏药物等。
