达沙替尼片

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齐慧敏主任医师

北京大学第一医院 临床药理研究所

达沙替尼片为口服酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤薄膜衣片剂，除去包衣后呈白色或类白色，主要成分为达沙替尼。该药用于费城染色体阳性白血病的治疗，属于抗肿瘤处方药，用药前应当仔细阅读说明书，需在具有白血病诊疗经验的医生指导下使用。

一、药物作用原理

1.达沙替尼片属于蛋白激酶抑制剂，能够抑制BCR-ABL激酶、SRC家族激酶，同时还可抑制c-KIT、EPH受体激酶、PDGFβ受体等多种致癌激酶。作为强效BCR-ABL抑制剂，它可以结合BCR-ABL酶的活化与非活化两种构型。

2.体外试验显示，该药对伊马替尼敏感以及伊马替尼耐药的白血病细胞株均具有活性，可以对抗由BCR-ABL过表达、激酶区突变、SRC家族通路激活、多药耐药基因过表达带来的伊马替尼耐药。临床研究提示，该药能够延缓慢性髓细胞白血病向急变期进展，延长患者生存期。

3.口服之后药物吸收迅速，体内分布广泛，血浆蛋白结合率较高。药物主要依靠CYP3A4酶进行代谢，大多数药物相关成分经由粪便排出，仅有少量经尿液排泄。肝肾功能改变不会对药物本身的药效学造成明显影响，但代谢产物会在肾功能不全者体内蓄积。

二、适用人群特点

该药适用于：

1.对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。

2.对甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的Ph+慢性髓细胞白血病慢性期1岁及以上儿童患者。

三、安全性说明

1.不良反应

该药安全性数据包含境外临床研究数据与国内临床研究数据，纳入新诊断、伊马替尼耐药或不耐受各疾病分期的成人及儿童患者。大部分不良反应为轻至中度，部分可通过中断给药、减量或支持治疗恢复，少数不良反应会造成治疗终止。

（1）整体安全性特征：境外共2809例患者的研究数据显示，大部分患者在治疗期间会出现不良反应；2712例成人患者中19%因不良反应终止治疗。新诊断慢性期CML患者长期随访后，不良反应累积中止治疗率14%；伊马替尼耐药或不耐受慢性期CML患者因不良反应停药率20.3%，进展期患者停药率17.5%。多数伊马替尼不耐受慢性期CML患者可耐受达沙替尼，少数出现3级或4级非血液学毒性，其中大部分经降低剂量后可继续用药。慢性期CML儿童患者中，14.4%报告药物相关严重不良反应，仅1%患儿因药物相关不良反应永久停药。

（2）常见全身性及非血液学不良反应：新诊断慢性期CML患者长期随访最常见不良反应有液体潴留（含胸腔积液）、腹泻、头痛、皮疹、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肌痛、呕吐、肌肉炎症。随随访时间延长，不良反应累积发生率小幅上升，液体潴留、腹泻升高更明显。伊马替尼耐药或不耐受患者，除此之外还可见呼吸困难、出血、感染、咳嗽、腹痛、发热。

（3）液体潴留及肺部相关不良反应：液体潴留为该药特征性不良反应，包括胸腔积液、腹水、肺水肿、心包积液、各类局部及全身性水肿。新诊断患者长期随访胸腔积液累积发生率28%，浅表性水肿14%，心包积液、全身性水肿均为4%。胸腔积液可反复发作，不足10%为重度，大多可逆；可通过暂停用药、利尿剂、糖皮质激素、胸腔穿刺等方式处理，发生胸腔积液并不影响患者获得治疗应答。还可出现经右心导管确诊的肺动脉高压，可在用药较长时间后发生，停药后血流动力学与临床指标可改善。

（4）血液系统不良反应（骨髓抑制）：主要为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血。进展期CML或Ph+ALL患者比慢性期患者出现更早、发生率更高。多数骨髓抑制经短暂停药、减量、支持治疗后恢复，仅少数患者需要永久停药。儿童患者的血液学实验室异常发生率与成人基本一致。

（5）出血事件：出血程度不一，轻者为瘀斑、鼻衄，严重时可发生3级或4级胃肠道出血、中枢神经系统出血，可危及生命。

（6）心血管及心电图相关不良反应：可出现充血性心力衰竭、心功能不全、心包积液。存在QT间期延长风险，临床试验中QTcF＞500msec的情况少见。

（7）皮肤不良反应：常见皮疹、瘙痒、脱发、多汗。偶见多形性红斑、Stevens-Johnson综合征个案；在排除其他诱因的严重皮肤黏膜反应，应永久停药。

（8）生化实验室异常：可出现低磷酸盐血症、低钙血症、低钾血症等电解质异常，多数为一过性，无明显症状，经补充电解质后好转。转氨酶、胆红素、肌酐升高也可发生，重度生化异常发生率低，很少导致停药，进展期患者生化异常发生率高于慢性期。

（9）儿童特有不良反应：儿童用药可出现骨骼生长发育相关不良事件，包括骨骺延迟融合、骨量减少、生长迟缓，部分症状在治疗期间可消退，需要持续监测骨骼生长发育。

（10）老年患者不良反应特点：老年患者总体安全性特征和年轻人相近，但更容易出现疲劳、胸腔积液、呼吸困难、下消化道出血、食欲减退；心包积液、充血性心衰、眩晕等不良反应风险更高，需密切监测。

（11）中国人群安全性数据：国内研究中，最常见非血液学不良反应包括胸腔积液、腹泻、头痛、上呼吸道感染、肺部感染、鼻咽炎、疲乏、发热；出血事件类型与境外报道一致。重度骨髓抑制在国内患者中发生率较高，但大多能通过中断给药、减量或支持治疗控制，长期安全性特征与境外数据基本一致。

（12）乙型肝炎再激活：BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂存在乙肝病毒再激活风险，部分病例可出现爆发性肝炎、急性肝衰竭，严重可致死或需要肝移植。

2.用药禁忌

对达沙替尼或者制剂中任何辅料存在过敏的患者禁用。

四、使用注意事项

1.药物相互作用：达沙替尼片是细胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制剂，与经CYP3A4代谢或者调节CYP3A4活性的药物联用时，可产生相互作用。强效CYP3A4抑制剂可升高达沙替尼暴露量，不推荐联用；CYP3A4诱导剂会显著降低达沙替尼暴露，存在治疗失败风险，应尽量选用对CYP3A4诱导作用弱的药物。与治疗窗窄的CYP3A4底物合用需谨慎。H2拮抗剂、质子泵抑制剂会降低达沙替尼暴露，不推荐同时使用；氢氧化铝/氢氧化镁制剂，需在达沙替尼片给药至少2小时前或者2小时后服用。

2.肝功能损害人群：轻度、中度或重度肝功能损害患者可使用推荐起始剂量，但该药慎用于肝功能损害患者。

3.骨髓抑制监测：该药可引发贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。进展期CML或Ph+ALL成人单药治疗患者，最初2个月每周复查全血细胞计数，之后每月复查或按需检测；慢性期CML成人患者，连续12周每2周复查一次全血细胞计数，之后每3个月复查或按需检测。骨髓抑制大多可逆，可通过临时暂停用药或降低剂量处理。

4.出血相关风险：重度出血事件多见于进展期患者，可发生中枢神经系统出血、胃肠道出血，部分致死，多数重度出血伴随3级或4级血小板减少。该药可可逆影响血小板活化；若需要联用抗血小板药物或者抗凝剂，应当谨慎。

5.液体潴留管理：该药可引起液体潴留，包括胸腔积液、心包积液、肺水肿、肺动脉高压。出现新发或加重的呼吸困难、胸膜炎性胸痛、干咳等症状，需立即完善胸部影像检查。液体潴留采用支持治疗，可使用利尿剂、短期激素。年龄≥65岁患者更容易发生胸腔积液、呼吸困难、心包积液、充血性心衰，需要严密观察。确诊肺动脉高压时，应永久停用，后续按指南随访；停药后患者血流动力学与临床指标可改善。治疗前评估患者心肺基础疾病；出现呼吸困难、疲劳时，先排查胸腔积液、肺水肿、贫血、肺部浸润等常见病因。重度不良反应时暂停用药，直至症状改善。

6.QT间期延长风险：达沙替尼片有延长QT间期的潜在可能。低钾血症、低镁血症、先天性QT延长综合征、联用致QT延长药物、既往蒽环类高累积剂量治疗的患者需慎用。开始治疗前，需要纠正低钾血症或低镁血症。

7.心脏不良反应监测：用药可出现充血性心力衰竭、心包积液、心律失常、心悸、QT间期延长、心肌梗死，部分为致死性事件。存在心血管危险因素或者既往心脏病史的患者风险更高。如出现胸痛、气短、发汗等心功能不全相关症状，建议暂停用药；症状消退后，恢复用药前评估心脏功能。轻度至中度事件可原剂量恢复，重度事件减量恢复，后续持续监测心脏情况。有未控制或严重心血管疾病的患者未纳入临床研究。

8.血栓性微血管病（TMA）：有该药相关血栓性微血管病个案报告。如果出现相关临床表现或实验室异常，应停药，完善全面评估，检测ADAMTS13活性与对应抗体；若抗ADAMTS13抗体升高、ADAMTS13活性下降，则不可恢复本品治疗。

9.乙型肝炎再激活：使用该药存在乙肝病毒再激活风险，严重病例可出现急性肝衰竭、爆发性肝炎，甚至需要肝移植或导致死亡。用药前按照相关指南筛查乙肝；血清学阳性患者，建议咨询专科医生。乙肝携带者，在治疗期间以及停药后数月内持续监测乙肝感染相关指标。一旦发生乙肝再激活，立刻就诊专科。

10.乳糖相关禁忌：该药含有乳糖一水合物，存在罕见遗传性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏症或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不可服用。

11.驾驶与机器操作：尚无该药对驾驶和操作机器能力影响的相关研究。用药后可能出现眩晕、视力模糊，提醒患者驾驶车辆或者操作机器时应当谨慎。

12.药品处理：药片外层薄膜衣用于减少活性物质接触；药片一旦压碎、破裂，操作人员应佩戴一次性化疗手套，降低皮肤暴露风险。废弃药品按照当地规范处理；内包装开封或破损，禁止使用。

13.1岁以上儿童慢性期CML可以使用该药，尚无1岁以下儿童用药相关临床数据。儿童用药需要关注骨骼生长发育相关不良反应。

14.对达沙替尼或制剂辅料过敏者禁用；患有罕见遗传性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁用；妊娠、哺乳期不推荐使用。