血清阴性脊柱关节病的病因复杂多样，主要包括遗传因素、环境因素、感染因素、内分泌因素等。
1.遗传因素
这是最主要的病因。绝大多数的血清阴性脊柱关节病患者都与人类白细胞抗原B27（HLA-B27）阳性有关。家族中如果有人携带此基因，经过遗传，后代在一定的诱因下可能发病。
2.环境因素
居住、生活、工作的环境如果阴冷、潮湿，容易诱发血清阴性脊柱关节病。
3.感染因素
身体其他部位的感染、发炎，如肠道炎症、腹泻，泌尿道炎症如膀胱炎、尿道炎，生殖道炎症如宫颈炎等，都可能作为诱因，诱发血清阴性脊柱关节病。
4.内分泌因素
女性的发病有时与内分泌紊乱有关，如产后哺乳期等阶段。
