非霍奇金淋巴瘤的原因包括遗传因素、病毒感染、细菌感染、免疫功能异常、环境因素等。
1.遗传因素
某些特定基因的突变或多态性可遗传，影响淋巴细胞生长、分化和凋亡。携带这些遗传变异的个体，比常人更易发生淋巴细胞恶变，发病风险相对较高。家族中有亲属患非霍奇金淋巴瘤，其他家族成员发病几率相对普通人群有所升高。例如，严重临床免疫缺陷的原发免疫缺陷性综合征（PIDS）患者，患非霍奇金淋巴瘤风险显著增加；共济失调-毛细血管扩张症患者，因相关基因突变导致DNA修复机制缺陷，机体对致癌因素更为敏感，患非霍奇金淋巴瘤的风险也显著增加。
2.病毒感染
可感染B淋巴细胞并使其永生化，增加恶变风险，与Burkitt淋巴瘤、某些类型的弥漫性大B细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤相关。
3.细菌感染
幽门螺杆菌（Hp）感染与胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤关系密切。Hp感染胃黏膜后，引发局部炎症反应，刺激淋巴细胞增殖，长期的炎症刺激可导致淋巴细胞恶变。根除Hp治疗有时可使早期胃MALT淋巴瘤得到缓解。
4.免疫功能异常
先天性免疫缺陷病患者，因免疫系统发育异常，易发生淋巴瘤。长期使用免疫抑制剂的人群，如器官移植后为防止排异反应需长期服用免疫抑制药物，其免疫系统受到抑制，无法有效识别和清除异常细胞，使得淋巴细胞发生恶变的几率增加；患有自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，机体免疫系统持续处于活跃状态，淋巴细胞不断受到刺激，增殖异常活跃，增加了恶变的可能性。
5.环境因素
长期暴露于某些化学物质，如苯、甲醛、杀虫剂、杀真菌剂、溶剂、染料、石棉等，这些物质具有基因毒性，可损伤淋巴细胞DNA，导致基因突变，引发细胞癌变。
不仅如此，长期熬夜扰乱生物钟，影响免疫系统正常功能；过度吸烟，烟草中致癌物进入人体，损伤淋巴细胞；缺乏运动使身体代谢减缓，免疫细胞活性降低；过多摄入动物蛋白、脂肪以及亚硝酸盐等，也可能影响细胞的免疫功能，都在一定程度上增加非霍奇金淋巴瘤发病风险。
