新生儿黄疸的原因主要有三方面：一是胆红素生成过多，包括红细胞破坏多（新生儿红细胞数量相对多且寿命短致破坏快）、旁路胆红素来源多（肝脏等组织及骨髓中相关前体多）、肠肝循环增加（肠道菌群未建立且通透性高，结合胆红素易重吸收）；二是肝脏胆红素代谢障碍，表现为摄取胆红素功能差（肝细胞内Y、Z蛋白含量低）、结合胆红素能力弱（葡萄糖醛酸转移酶活性不足）、排泄结合胆红素功能不成熟（可出现肝内胆汁淤积）；三是胆汁排泄障碍，如肝内外胆管阻塞（如先天性胆道闭锁、胆总管囊肿）、胆汁黏稠综合征（多因新生儿溶血致胆汁黏稠）及其他因素（药物、感染影响肝脏排泄胆汁功能）。
一、胆红素生成过多
1.红细胞破坏多：新生儿红细胞数量相对较多，且其红细胞寿命比成人短，约为80100天（成人约120天），所以红细胞破坏相对更快更多，产生的胆红素也就增多。比如新生儿出生后，体内多余的红细胞会逐渐被破坏，释放出血红蛋白，进而分解为胆红素。
2.旁路胆红素来源多：新生儿肝脏和其他组织中的血红素及骨髓中无效造血的胆红素前体较多，这些都可使旁路胆红素生成增加。研究显示，新生儿旁路胆红素生成可占总胆红素生成的20%，而成人仅占1%2%。
3.肠肝循环增加：新生儿肠道内正常菌群尚未建立，不能将肠道内的胆红素还原成粪胆原、尿胆原。且新生儿肠道通透性高，结合胆红素可被重新吸收入血，增加了肠肝循环，导致血中胆红素水平升高。例如母乳喂养的新生儿，因母乳中某些成分可促进肠道对胆红素的重吸收，使得肠肝循环更为明显。
二、肝脏胆红素代谢障碍
1.摄取胆红素功能差：新生儿肝细胞内摄取胆红素必需的Y、Z蛋白含量低，出生后510天才达正常水平，这就影响了肝细胞对未结合胆红素的摄取。比如出生早期的新生儿，由于Y、Z蛋白不足，肝细胞摄取胆红素的能力受限，胆红素在血液中积聚。
2.结合胆红素能力弱：新生儿肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性不足，使未结合胆红素不能有效地转化为结合胆红素从胆道排泄。该酶在出生后1周左右才开始逐渐增加，早产儿更明显，活性要到满月后才接近成人水平。所以，新生儿尤其是早产儿，结合胆红素的能力较差，导致血中未结合胆红素升高。
3.排泄结合胆红素功能不成熟：新生儿肝细胞将结合胆红素排泄到胆管的功能可能暂时不完善，可出现肝内胆汁淤积，导致结合胆红素反流入血，引起黄疸。
三、胆汁排泄障碍
1.肝内外胆管阻塞：先天性胆道闭锁可导致胆汁排泄受阻，使得结合胆红素不能正常排入肠道，从而逆流入血，引起黄疸。这种黄疸常在出生后23周出现，且持续不退，并进行性加重。还有先天性胆总管囊肿等疾病，也会影响胆汁的正常排泄，导致黄疸。
2.胆汁黏稠综合征：多由于新生儿溶血后，大量红细胞破坏产生的胆绿素等使胆汁黏稠，影响胆汁排泄，造成黄疸。
3.其他原因：某些药物、感染等因素也可能影响肝脏排泄胆汁的功能，导致黄疸。如母亲孕期服用某些药物，可能影响胎儿肝脏功能，使新生儿出生后胆汁排泄受影响；新生儿感染如巨细胞病毒感染等，可损害肝细胞及胆管系统，导致胆汁排泄障碍。
