大骨节病需与类风湿关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎等进行鉴别。与类风湿关节炎鉴别时，大骨节病累及负重关节，血清学无其特异性改变；与骨关节炎鉴别时，大骨节病发病年龄相对较早，有独特X线表现；与痛风性关节炎鉴别时，大骨节病与血尿酸无直接关联，关节病变特点不同；与反应性关节炎鉴别时，反应性关节炎有前驱感染史等不同表现。对于儿童患者需关注生长发育，对有流行区居住史人群要排查，鉴别需综合多方面信息。
一、与类风湿关节炎的鉴别
类风湿关节炎多累及小关节，呈对称性、持续性肿胀疼痛，实验室检查可见类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）等阳性，影像学早期可见关节周围软组织肿胀、骨质疏松，进而出现关节间隙狭窄、骨质侵蚀等。而大骨节病主要累及负重较大的关节，如膝关节、踝关节等，X线表现有短指（趾）畸形、关节面不平整、骨端变形等，血清学指标多无类风湿关节炎特异性改变。
二、与骨关节炎的鉴别
骨关节炎多见于中老年人，好发于负重关节及活动频繁的关节，如膝关节、髋关节等，主要表现为关节疼痛、僵硬，活动时加重，休息后缓解，影像学可见关节间隙狭窄、软骨下骨硬化、骨赘形成等，实验室检查一般无特异性炎症指标异常。大骨节病患者发病年龄相对较早，除关节病变外，还可能有身材矮小等表现，X线表现有独特的干骺端改变等。
三、与痛风性关节炎的鉴别
痛风性关节炎常突然发作，多累及第一跖趾关节，血尿酸升高，发作时关节液中可找到尿酸盐结晶，影像学早期多无明显异常，反复发作后可出现骨质侵蚀、关节破坏等。大骨节病与血尿酸水平无直接关联，关节病变特点与痛风性关节炎不同，通过病史、血尿酸检测及关节液检查等可鉴别。
四、与反应性关节炎的鉴别
反应性关节炎多有前驱感染史，如肠道或泌尿系统感染后出现关节炎，关节外表现较多，如结膜炎、尿道炎等，HLAB27阳性率较高，影像学改变与大骨节病不同，可通过病史、临床表现及相关检查进行鉴别。
对于儿童患者，大骨节病可能影响其生长发育，需密切关注身高、关节功能等变化；对于有长期居住在大骨节病流行区等病史的人群，应重点排查大骨节病相关表现；在鉴别过程中，需综合患者的病史、临床表现、实验室检查及影像学检查等多方面信息，以准确进行大骨节病的鉴别诊断。
