盐酸二甲双胍肠溶片存在多种副作用，包括约10%20%患者初始服药时出现的胃肠道反应（空腹服用或有胃肠道基础疾病、老年人更易发生）、较为罕见但肝肾功能不全、缺氧等情况时可能增加的乳酸酸中毒风险（严重肝肾功能不全、老年患者风险高）、长期服用可能引起的维生素B12缺乏（老年人、长期素食者更易出现相关不良后果）以及与其他降糖药联用时老年患者、肝肾功能不全患者可能增加的低血糖风险。
一、胃肠道反应
盐酸二甲双胍肠溶片常见的副作用之一是胃肠道反应，例如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。多项临床研究显示，约有10%20%的患者在初始服用该药物时会出现不同程度的胃肠道不适。这是因为药物对胃肠道黏膜有一定的刺激作用，尤其是在空腹状态下服用时更容易发生。对于有胃肠道基础疾病的患者，如慢性胃炎、胃溃疡等，可能会加重原有病情，出现更明显的腹痛、腹泻等症状；而对于老年人，由于其胃肠道功能相对较弱，也更容易受到药物的刺激，引发胃肠道反应。
二、乳酸酸中毒风险
虽然较为罕见，但盐酸二甲双胍肠溶片可能会增加乳酸酸中毒的风险。正常情况下，人体会通过代谢将乳酸转化为其他物质排出体外，但在一些特殊情况下，如患者存在肝肾功能不全时，药物排泄受到影响，乳酸容易在体内堆积；另外，当患者发生缺氧、脱水、休克等情况时，也会增加乳酸酸中毒的发生几率。有严重肝肾功能不全病史的患者使用该药物时，乳酸酸中毒的风险会显著升高；老年患者由于肝肾功能逐渐衰退，相对也更易面临这一风险。
三、维生素B12缺乏
长期服用盐酸二甲双胍肠溶片可能会影响维生素B12的吸收，导致维生素B12缺乏。研究发现，长期用药的患者体内维生素B12水平下降的比例相对较高。维生素B12缺乏可能会引起贫血、神经系统损害等问题。对于老年人，本身可能存在维生素B12吸收功能逐渐减退的情况，再加上服用该药物，更容易出现维生素B12缺乏相关的不良后果；而对于长期素食且又服用该药物的患者，由于其维生素B12的摄入本就相对不足，服用药物后缺乏的风险会进一步增加。
四、低血糖风险
一般来说，单独服用盐酸二甲双胍肠溶片不会引起低血糖，但在与其他降糖药物联用时，可能会增加低血糖的发生风险。例如与胰岛素或磺酰脲类降糖药联用时。对于老年患者，由于其对血糖的调节能力较差，且可能存在进食不规律等情况，在联合用药时发生低血糖的风险更高；另外，肝肾功能不全的患者，因为药物代谢和排泄异常，也更容易在联用时出现低血糖反应。
