反应性关节炎是继发于身体其他部位感染的无菌性炎性关节病，其发病与感染因素（包括细菌、病毒、支原体感染）、遗传因素（人类白细胞抗原-B27相关性及性别差异）、免疫因素（免疫紊乱及相关细胞因子作用、不同年龄段和生活方式的影响）密切相关。
1.感染因素
细菌感染：最为常见的是肠道感染和泌尿生殖道感染。肠道感染多由志贺菌、沙门菌、耶尔森菌等引起，例如耶尔森菌感染后，细菌成分可作为抗原激发免疫反应，引发关节炎症；泌尿生殖道感染主要与沙眼衣原体、淋病奈瑟菌等感染有关，这些病原体感染人体后，可通过分子模拟机制诱发免疫反应，导致反应性关节炎。研究表明，约50%-70%的反应性关节炎患者发病前有肠道或泌尿生殖道感染病史。
病毒感染：某些病毒感染也可能与反应性关节炎的发生有关，如流感病毒、肝炎病毒等，但相对细菌感染而言，其引发反应性关节炎的机制研究相对较少，不过已有研究发现病毒感染后机体免疫调节紊乱可能参与了反应性关节炎的发病过程。
支原体感染：肺炎支原体等感染也被认为与反应性关节炎的发病有一定关联，支原体感染后刺激机体免疫系统，引发异常免疫应答，进而累及关节。
2.遗传因素：遗传易感性在反应性关节炎的发病中起到重要作用。人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）与反应性关节炎的相关性最为密切，约90%的反应性关节炎患者HLA-B27呈阳性，而普通人群中HLA-B27阳性率仅为6%-8%。HLA-B27阳性的个体在受到感染等诱因刺激时，更容易发生免疫失衡，从而引发反应性关节炎。不同性别在HLA-B27阳性与反应性关节炎的关联上可能存在一定差异，一般男性患反应性关节炎的风险相对较高，可能与男性的生理结构及免疫反应特点等因素有关。
3.免疫因素：感染等因素作用下，机体免疫系统被激活，发生免疫紊乱。免疫系统中的T细胞、细胞因子等参与了炎症的发生发展。例如，Th1和Th17细胞介导的免疫反应在反应性关节炎的关节炎症中起重要作用，这些细胞分泌的干扰素-γ、白细胞介素-17等细胞因子会导致关节滑膜炎症、细胞损伤等，进而出现关节疼痛、肿胀、活动受限等反应性关节炎的临床表现。年龄方面，不同年龄段人群对感染的免疫应答不同，儿童和老年人的免疫系统相对较弱，在感染后发生反应性关节炎的风险可能与成年人有所不同，但目前相关研究还在进一步深入。生活方式方面，长期处于疲劳、营养不良等状态的人群，免疫功能可能受到影响，增加反应性关节炎的发病风险。有既往感染病史的人群，若免疫调节未完全恢复，再次受到相关病原体感染时，更易诱发反应性关节炎。
