新型隐球菌脑膜炎主要由新型隐球菌感染引发，其感染途径主要有呼吸道感染（机体免疫功能受损时吸入含菌气溶胶可致病并侵犯中枢神经，如艾滋病患者是高危人群）、血行播散（感染呼吸道后经血液循环播散至中枢神经，免疫低下者更常见），虽其他途径少见，但该病发生是新型隐球菌感染与宿主免疫功能低下相互作用的结果。
呼吸道感染：新型隐球菌广泛存在于环境中，如鸽粪等污染的土壤、空气等。人体主要通过吸入含有新型隐球菌的气溶胶而感染，当机体免疫力正常时，吸入的少量隐球菌可被机体免疫系统清除，但当机体免疫功能受损时，如患有艾滋病、长期使用免疫抑制剂（如器官移植后患者长期使用糖皮质激素等免疫抑制剂）、患有恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤等）导致机体免疫功能低下时，吸入的隐球菌就有可能在体内定植并致病，进而侵犯中枢神经系统引发新型隐球菌脑膜炎。例如，艾滋病患者由于CD4?T淋巴细胞显著减少，机体免疫监视和防御功能严重受损，是新型隐球菌脑膜炎的高危人群，其感染新型隐球菌的风险比正常人群高得多。
血行播散：新型隐球菌感染呼吸道后，可通过血液循环播散至中枢神经系统。当隐球菌进入血液后，随着血流到达脑部，在脑部特定的环境中定植繁殖，引起脑膜及脑实质的炎症反应，从而导致新型隐球菌脑膜炎的发生。这种血行播散的方式在免疫功能低下的人群中更为常见，因为其机体的免疫屏障功能减弱，无法有效阻止隐球菌在血液中的播散和在中枢神经系统的定植。
其他潜在途径：虽然相对少见，但也有报道显示新型隐球菌可能通过胃肠道等途径感染人体后再播散至中枢神经系统，但这不是主要的感染途径。总体而言，新型隐球菌脑膜炎的发生主要是基于新型隐球菌的感染以及宿主免疫功能低下这两个关键因素相互作用的结果。
