渐冻症确切病因未明，主要与遗传因素（约10%-15%患者有家族遗传史，特定基因变异致神经细胞受损退化）、环境因素（长期接触铅等重金属、氧化应激增强如长期吸烟影响氧化-抗氧化平衡）、神经退行性变相关因素（年龄增长致神经细胞退行性变增加发病几率）、兴奋性氨基酸毒性（谷氨酸转运异常致突触间隙过度积聚损伤运动神经元）相关
遗传因素：约10%-15%的渐冻症患者有家族遗传史，是由特定基因变异引起。例如超氧化物歧化酶1（SOD1）基因等多种基因的突变与家族性渐冻症发病相关。这些突变的基因会影响神经细胞的正常功能，导致神经细胞逐渐受损、退化。从年龄角度看，有家族遗传背景的人群相对更易在特定年龄段发病，若家族中有渐冻症患者，后代需密切关注自身神经肌肉功能情况。
环境因素
重金属暴露：长期接触铅等重金属可能增加渐冻症发病风险。有研究发现，在一些工业污染较严重、长期处于重金属环境工作的人群中，渐冻症的发病率相对有所升高。从生活方式来说，长期从事相关高风险职业的人群需格外注意防护，减少重金属接触机会。
氧化应激：人体正常代谢过程中会产生氧自由基，正常情况下体内的抗氧化系统可有效清除氧自由基，维持氧化-抗氧化平衡。但当氧化应激状态增强，如抗氧化酶活性降低等情况时，氧自由基过度积累会损伤神经细胞。一些生活方式因素，如长期吸烟等，可能会影响体内氧化-抗氧化平衡，增加渐冻症发病可能性。
神经退行性变相关因素：随着年龄增长，神经细胞逐渐出现退行性变化，这是渐冻症在老年人群中多发的一个重要因素。随着年龄增加，神经细胞的线粒体功能、蛋白质代谢等方面逐渐出现障碍，使得神经细胞更容易受到损伤，进而增加了渐冻症的发病几率。对于老年人来说，应注重定期进行神经功能相关检查，以便早期发现可能的问题。
兴奋性氨基酸毒性：谷氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质，在正常情况下，谷氨酸发挥着正常的神经传导等功能，但在渐冻症患者体内，可能存在谷氨酸转运异常等情况，导致突触间隙谷氨酸过度积聚，产生兴奋性氨基酸毒性，损伤运动神经元。这种机制与患者自身的神经代谢等多种生理过程相关，目前研究表明其在渐冻症的发病中起到关键的神经损伤作用。
