代谢性酸中毒的病因主要包括酸性物质产生过多（如乳酸酸中毒、酮症酸中毒）、酸性物质摄入过多（如长期服用大量酸性药物）、碱性物质丢失过多（如胃肠道、肾脏丢失）以及肾功能不全（急慢性肾功能不全致酸性代谢产物蓄积）。
乳酸酸中毒：常见于各种原因引起的组织低灌注、缺氧，如严重感染、休克、心搏骤停等情况。当组织缺氧时，葡萄糖无氧酵解增强，乳酸生成显著增加，超过了肝脏的代谢能力，就会导致乳酸酸中毒。例如，严重创伤患者由于创伤应激、组织缺血缺氧，可出现乳酸生成增多，进而引发代谢性酸中毒。在新生儿时期，若发生窒息、呼吸窘迫等情况，也容易出现乳酸酸中毒，因为新生儿的代谢调节功能相对不完善，对缺氧导致的乳酸代谢变化更敏感。
酮症酸中毒：多见于糖尿病患者胰岛素严重缺乏时，或者在饥饿、高脂低糖饮食等情况下。糖尿病患者体内胰岛素不足，葡萄糖利用障碍，机体不得不分解脂肪供能，产生大量酮体，包括乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮等，当酮体产生过多超过机体的代偿能力时，就会引起酮症酸中毒。在儿童1型糖尿病患者中，若胰岛素治疗不规范，容易发生酮症酸中毒，这与儿童自身免疫性破坏胰岛β细胞，胰岛素分泌绝对缺乏密切相关，且儿童处于生长发育阶段，代谢相对活跃，一旦发生酮症酸中毒，病情变化较快，需要及时处理。
酸性物质摄入过多
外源性酸性物质摄入：如长期服用大量含有酸性成分的药物，像阿司匹林等非甾体抗炎药，大量摄入后可在体内代谢产生酸性物质，超出机体的缓冲调节能力，导致代谢性酸中毒。对于有基础疾病需要长期服药的人群，尤其是老年人，肝肾功能相对减退，对药物的代谢和排泄能力下降，更容易因长期服用酸性药物而引发代谢性酸中毒，在用药过程中需要密切监测酸碱平衡情况。
碱性物质丢失过多
胃肠道丢失：严重腹泻、肠道瘘管等情况可导致大量碱性肠液丢失，而肠液中含有丰富的碳酸氢根等碱性物质，丢失过多就会引起代谢性酸中毒。例如，婴幼儿腹泻时，由于肠道功能紊乱，腹泻频繁，大量碱性肠液丢失，如果不能及时补充液体和电解质，很容易发生代谢性酸中毒，因为婴幼儿自身的体液调节能力较弱，对电解质和酸碱平衡的维持能力差，腹泻导致的碱性物质丢失更易打破酸碱平衡。
肾脏丢失：某些肾脏疾病，如肾小管性酸中毒，可导致肾脏重吸收碳酸氢根障碍或泌氢功能异常，使得体内碱性物质丢失增多。肾小管性酸中毒分为多种类型，其中近端肾小管性酸中毒主要是近端肾小管重吸收碳酸氢根功能障碍，远端肾小管性酸中毒则是远端肾小管泌氢障碍，这些疾病可发生在各个年龄段，儿童时期发病可能与遗传因素等有关，不同类型的肾小管性酸中毒导致碱性物质丢失的机制不同，但最终都会引起代谢性酸中毒，需要针对具体病因进行相应的治疗和监测。
肾功能不全
急慢性肾功能不全时，肾脏排泄酸性代谢产物的能力下降，导致酸性物质在体内蓄积，引起代谢性酸中毒。例如，慢性肾衰竭患者，随着病情进展，肾小球滤过率逐渐下降，肾脏对氢离子的排泄和碳酸氢根的重吸收功能受损，使得体内酸性物质增多，碳酸氢根浓度降低，从而发生代谢性酸中毒。在老年慢性肾功能不全患者中，由于年龄相关的肾功能生理性减退，加上可能合并其他基础疾病，更容易出现代谢性酸中毒，需要密切关注肾功能变化和酸碱平衡状态，必要时进行肾脏替代治疗等干预措施来纠正酸碱平衡。
