腱鞘巨细胞瘤病因未完全明确，一般认为与滑膜组织异常增生及染色体异常有关，滑膜异常增生与局部滑膜受刺激、外伤等相关，染色体异常影响基因表达致细胞行为异常，不同年龄、生活方式等因素可能影响发病风险
滑膜组织的异常增生：腱鞘巨细胞瘤好发于手部和足部的小关节及腱鞘部位，其发生可能与局部滑膜组织的异常增殖有关。滑膜是关节囊的内层结构，具有分泌滑液、营养关节软骨等功能，当滑膜组织出现异常增殖时，可能逐渐形成腱鞘巨细胞瘤。从组织学角度来看，肿瘤组织中可见大量的单核巨噬细胞样细胞和多核巨细胞等，这些细胞的异常增殖与滑膜组织的异常变化相关。不同年龄、性别人群中，滑膜组织的稳定性和对各种刺激的反应性有所不同，这可能导致不同个体发生腱鞘巨细胞瘤的风险存在差异。例如，青少年和中老年人群的滑膜组织代谢和修复能力不同，可能影响滑膜异常增殖的发生几率；女性和男性的激素水平等差异也可能对滑膜组织产生一定影响，但目前关于性别与腱鞘巨细胞瘤病因的具体关联机制还需进一步深入研究。生活方式方面，长期从事手部重复性活动的人群，如键盘操作员、木工等，手部滑膜组织受到反复摩擦和刺激的机会增加，可能使滑膜组织更容易出现异常增殖，从而增加腱鞘巨细胞瘤的发病风险。而有手部外伤史的人群，局部滑膜组织受到损伤后，机体的修复反应可能出现异常，也可能与腱鞘巨细胞瘤的发生存在一定关联，但目前这方面的具体机制还不十分清晰，需要更多的临床研究来证实外伤与腱鞘巨细胞瘤发病之间的确切关系。
染色体异常：有研究发现，腱鞘巨细胞瘤存在染色体异常情况，例如可能涉及特定染色体片段的缺失、易位等改变。这些染色体异常会影响细胞内基因的表达和调控，导致细胞的增殖、分化等生物学行为发生异常，进而促使腱鞘巨细胞瘤的形成。不同年龄的患者其染色体的稳定性和修复能力不同，年龄较小的患者细胞分裂活跃，染色体更容易受到各种因素的影响而发生异常，这可能在一定程度上影响腱鞘巨细胞瘤的发病年龄分布等特点。对于有家族遗传易感性的人群，其携带的特定染色体异常相关基因可能使个体对腱鞘巨细胞瘤的易感性增加，但目前已知的与腱鞘巨细胞瘤相关的明确遗传综合征等情况较为少见，多数情况下是散发性的染色体异常导致发病。在生活方式方面，长期暴露于某些可能导致染色体损伤的因素下，如长期接触某些化学物质（虽然目前尚未明确具体是哪些化学物质与腱鞘巨细胞瘤的染色体异常直接相关，但理论上长期接触具有基因毒性的物质可能增加染色体异常的风险），可能会影响染色体的稳定性，增加腱鞘巨细胞瘤的发病几率，但这还需要更多的流行病学研究来加以证实。
