二甲双胍有多种副作用，包括约20%-30%患者出现的胃肠道反应（用药初期明显，有胃肠道基础疾病者更严重）、较为罕见但后果严重的乳酸酸中毒（肾功能不全者风险高）、长期服用可能致7%-30%患者维生素B12缺乏（老年人等需关注）、部分患者出现的体重减轻以及少见的乏力、头痛等非特异性症状，用药出现新不适需及时就医评估。
乳酸酸中毒
虽然较为罕见，但二甲双胍可能会引起乳酸酸中毒。其发生机制与二甲双胍在体内蓄积导致乳酸生成增加或代谢清除减少有关。乳酸酸中毒的发生率较低，约为每10万人每年0.03-0.06例，但一旦发生，后果较为严重。有肾脏疾病的患者，由于肾脏对乳酸的清除能力下降，更容易发生乳酸酸中毒。因为肾脏是乳酸代谢和排泄的重要器官，当肾功能不全时，二甲双胍及其代谢产物排泄受阻，容易在体内蓄积，增加乳酸酸中毒的风险。所以，对于肾功能不全的患者，需要严格评估肾功能后谨慎使用二甲双胍。
维生素B12缺乏
长期服用二甲双胍可能会影响维生素B12的吸收。维生素B12对于神经系统的正常功能维持以及红细胞的生成等具有重要作用。有研究发现，长期服用二甲双胍的患者中，约7%-30%会出现维生素B12水平降低的情况。这是因为二甲双胍会干扰肠道内维生素B12与内因子的结合，影响其吸收。对于老年人等本身可能存在维生素B12摄入不足或吸收功能减退风险的人群，长期服用二甲双胍时更应关注维生素B12的水平，必要时可通过检测维生素B12水平来评估，并在医生指导下适当补充。
体重变化
部分患者在服用二甲双胍后可能会出现体重减轻的情况。这是因为二甲双胍可以减少肠道对葡萄糖的吸收，抑制肝糖原输出，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而达到降低血糖的作用，同时可能会使体重有所下降。对于本身体重正常或偏轻的患者，体重减轻一般不会有太大问题，但对于体重过低或有营养不良风险的人群，需要注意监测体重变化，必要时调整饮食等生活方式以维持合适的体重。而对于原本体重超重或肥胖的糖尿病患者，体重减轻可能是药物带来的一个有益影响，但也需要综合考虑整体健康状况。
其他可能的副作用
还可能出现乏力、头痛等非特异性症状。不过这些症状相对较为少见，且一般程度较轻。在用药过程中，如果出现任何新的不适症状，都应及时就医，由医生评估是否与二甲双胍的副作用有关，并采取相应的措施。例如，对于出现乏力症状的患者，需要鉴别是药物副作用还是本身疾病加重等其他原因引起，以便准确处理。
