肝性脑病的发病机制
肝性脑病的发病机制主要包括氨中毒学说、神经递质学说和锰离子代谢异常学说。氨中毒学说涉及血氨生成增多(肠道、肾脏、肌肉产氨增加)和氨清除不足(肝脏鸟氨酸循环障碍、门体分流使氨绕过肝脏直接入体循环);神经递质学说包含γ-氨基丁酸/苯二氮?复合体学说(GABA增多及受体结合异常致中枢抑制)和假性神经递质学说(假性神经递质生成及干扰神经传导);锰离子代谢异常学说为肝脏对锰离子代谢障碍致其在脑部沉积并影响神经功能。
一、氨中毒学说
(一)血氨生成增多
1.肠道产氨增加:肝硬化时门体分流存在,肠道淤血,消化吸收功能减退,细菌大量繁殖,分解食物中蛋白质和尿素产氨增多;此外,肝性脑病患者常存在上消化道出血,血液中的蛋白质在肠道经细菌分解产氨。在儿童肝性脑病中,若存在先天性门体分流等情况也会导致肠道产氨异常增加,且儿童肠道菌群与成人不同,可能影响产氨过程。
2.肾脏产氨增加:肾功能不全时,尿素排泄减少,弥散至肠道的尿素增加,经细菌尿素酶分解产氨增多;同时,肾脏在代谢过程中可生成氨,肝性脑病患者合并肾功能损害时,肾脏产氨也会增多。对于有基础肾脏疾病的肝性脑病患者,此机制更为关键。
3.肌肉产氨增加:肝性脑病患者处于应激状态时,肌肉活动增强,产氨增多。在不同年龄人群中,肌肉代谢产氨的机制相似,但儿童的肌肉量及代谢状态与成人有别,可能影响产氨程度。
(二)氨清除不足
1.肝脏鸟氨酸循环障碍:肝脏是合成尿素清除氨的主要场所,鸟氨酸循环中需要多种酶和底物参与,肝硬化时肝细胞功能受损,多种酶活性降低,底物不足,导致鸟氨酸循环障碍,氨合成尿素减少。在儿童肝性脑病中,若存在先天性尿素循环酶缺陷等遗传因素,会直接导致鸟氨酸循环障碍,氨清除障碍。
2.门体分流使氨绕过肝脏直接进入体循环:门静脉与腔静脉之间有侧支循环形成,氨可不经肝脏解毒直接进入体循环,血氨升高。这种情况在各种原因导致门体分流的肝性脑病患者中均存在,儿童先天性门体分流是常见原因之一。
二、神经递质学说
(一)γ-氨基丁酸/苯二氮?(GABA/BZ)复合体学说
1.GABA增多:肝性脑病时,肠道细菌产生的GABA增多,通过通透性增加的血-脑屏障进入中枢神经系统。在慢性肝病患者中,血脑屏障功能逐渐改变,对GABA的通透性增加更为明显。儿童肝性脑病患者若存在血脑屏障发育不完善或受损情况,也会影响GABA的转运。
2.受体结合异常:中枢神经系统中存在GABA受体,与苯二氮?受体及巴比妥受体组成GABABZ复合体,当GABA与受体结合增多时,抑制性神经传导增强,导致中枢神经系统功能抑制,出现肝性脑病的神经精神症状。
(二)假性神经递质学说
1.假性神经递质生成:食物中的芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸等,在肠道经细菌脱羧酶作用生成苯乙胺和酪胺,正常情况下在肝脏被单胺氧化酶代谢清除。肝性脑病时,肝功能障碍,单胺氧化酶活性降低,苯乙胺和酪胺不能被充分代谢,进入脑组织后经β-羟化酶作用生成假性神经递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺,它们与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺结构相似,但不能正常传递神经冲动。
2.干扰神经传导:假性神经递质竞争性地取代正常神经递质,使神经突触传递发生障碍,导致大脑功能紊乱,出现意识障碍等肝性脑病表现。在不同年龄人群中,神经系统发育和神经递质代谢特点不同,可能影响假性神经递质的作用程度。
三、锰离子代谢异常学说
(一)锰离子在脑部沉积
1.肝脏对锰离子代谢障碍:正常情况下,肝脏能调节体内锰离子的代谢,将锰离子转运并排出体外。肝性脑病时,肝脏功能受损,对锰离子的代谢调节能力下降,导致锰离子在脑部基底节等部位沉积。
2.沉积对神经功能的影响:锰离子沉积可影响神经细胞的正常功能,干扰神经递质的代谢和神经传导,导致锥体外系功能紊乱等神经精神症状。在老年肝性脑病患者中,本身存在脑内锰离子代谢调节功能随年龄减退的情况,更容易出现锰离子沉积相关的神经症状。



