强直性脊柱炎的发病与遗传、免疫、环境及其他因素相关，遗传方面具明显倾向，HLA-B27基因关联且家族史相关；免疫因素中多种细胞和细胞因子致炎症损伤；环境因素里感染（如肺炎克雷伯菌）、潮湿寒冷环境、长期劳累外伤等可诱发；年龄上青少年后期至30岁多见，性别上男性发病多于女性
免疫因素
免疫系统异常在强直性脊柱炎的发病中起关键作用。免疫系统中的多种细胞和细胞因子参与了发病过程。例如，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子在强直性脊柱炎患者体内水平明显升高，它们会导致炎症反应的持续激活，引起关节滑膜、韧带等组织的炎症损伤，进而导致脊柱和外周关节的炎症、疼痛、僵硬等症状。免疫系统的异常激活可能是由于遗传因素与环境因素共同作用，使得免疫系统对自身组织产生错误的攻击反应，导致炎症不断累积，逐渐破坏关节结构。
环境因素
感染因素：某些感染可能与强直性脊柱炎的发病相关。例如，肺炎克雷伯菌等细菌感染可能触发异常的免疫反应。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率高于正常人群，该细菌的某些成分可能与人体自身组织成分有相似结构，当人体感染该细菌后，免疫系统在攻击细菌的同时，也会对自身含相似结构的组织发起攻击，从而引发强直性脊柱炎相关的炎症反应。
生活方式因素：长期居住在潮湿、寒冷环境中可能增加强直性脊柱炎的发病风险。潮湿寒冷的环境会影响人体的血液循环和免疫系统功能，导致关节周围组织的血液循环不畅，免疫调节失衡，使得关节更容易受到炎症的侵袭。另外，长期过度劳累、外伤等也可能是诱发因素，过度劳累会使身体免疫力下降，外伤可能导致局部组织损伤，进而引发一系列免疫反应，增加患病几率。
其他因素
年龄方面，强直性脊柱炎通常在青少年后期至30岁左右发病较为多见，这一时期人体的免疫系统发育尚未完全稳定，且身体处于快速生长发育阶段，各种生理功能的变化可能更容易触发免疫异常等发病机制。性别上，男性发病相对多于女性，具体机制尚不完全明确，但可能与男性的激素水平、遗传易感性等多种因素综合作用有关。
