肺动脉闭锁确切病因未完全明确，主要与遗传因素（单基因遗传、染色体异常）、胚胎发育因素（妊娠早期环境因素、营养因素）、其他因素（母亲孕期疾病）有关
遗传因素
单基因遗传：某些单基因的突变可能与肺动脉闭锁的发生相关。例如，一些涉及心血管发育相关基因的突变，可能会干扰胎儿心血管系统的正常发育过程。研究发现，特定的基因位点突变会影响心脏胚胎发育过程中肺动脉相关结构的形成，导致肺动脉闭锁的出现。这种遗传因素在家族中有一定的遗传倾向，如果家族中有肺动脉闭锁的患者，其亲属患病的风险可能会相对增加。
染色体异常：染色体数目或结构的异常也与肺动脉闭锁的发生有关。比如21-三体综合征（唐氏综合征）等染色体疾病常伴有心血管系统的畸形，其中就包括肺动脉闭锁。染色体异常会影响众多基因的表达和调控，从而干扰心脏发育的多个环节，使得肺动脉的发育出现障碍，最终导致肺动脉闭锁。
胚胎发育因素
妊娠早期环境因素：在妊娠早期（通常是妊娠前3个月），如果孕妇受到某些不良因素的影响，可能会干扰胎儿心脏的正常发育。例如，孕妇感染风疹病毒等病原体，风疹病毒可以通过胎盘影响胎儿心脏的发育，导致心血管结构异常，其中包括肺动脉闭锁的发生。另外，孕妇接触某些化学物质，如有机溶剂等，也可能对胎儿心脏发育产生不良影响，增加肺动脉闭锁的发病风险。
营养因素：妊娠期间孕妇营养不均衡也可能与肺动脉闭锁的发生有关。例如，孕妇缺乏叶酸等重要营养素时，会影响胎儿神经管及心血管系统的正常发育。叶酸对于DNA的合成和细胞分裂等过程至关重要，缺乏叶酸会导致心脏发育过程中相关细胞的分化和组织形成出现异常，进而可能引发肺动脉闭锁。
其他因素
母亲孕期疾病：孕妇在孕期患有糖尿病等疾病时，会使胎儿处于高血糖环境中，高血糖环境可能影响胎儿心血管系统的发育。研究表明，患有糖尿病的孕妇所生婴儿发生心血管畸形的概率明显高于正常孕妇，其中肺动脉闭锁是常见的心血管畸形之一。这是因为高血糖会干扰胎儿体内的代谢过程，影响血管内皮生长因子等与心血管发育相关的因子的表达和功能，从而导致肺动脉发育异常。
