慢性肾上腺皮质功能减退症的病因包括自身免疫性因素（自身免疫反应可破坏肾上腺皮质细胞，在特发性肾上腺皮质功能减退症中占比大）、感染因素（结核感染较常见，可致肾上腺皮质炎症破坏，其他如真菌、病毒感染较少见）、肾上腺破坏因素（双侧肾上腺切除、腹部或肾上腺区域放射治疗可致肾上腺皮质功能减退）、遗传因素（先天性肾上腺皮质增生症因相关酶缺陷致激素合成障碍，多在儿童期发病，常染色体隐性遗传）
一、自身免疫性因素
1.发病机制：自身免疫反应可破坏肾上腺皮质细胞。人体免疫系统错误地将肾上腺皮质细胞识别为外来异物，从而发动免疫攻击，导致肾上腺皮质功能减退。例如，在一些自身免疫性多内分泌腺综合征患者中，常同时存在肾上腺皮质功能减退以及其他内分泌腺的功能异常，如甲状腺、甲状旁腺等的功能异常，这与自身免疫机制的多腺体受累相关。自身免疫性因素在慢性肾上腺皮质功能减退症的发病中较为常见，尤其在特发性肾上腺皮质功能减退症中占比较大，多见于成年人群，女性相对男性可能有一定的发病差异，但具体机制仍与自身免疫的异常激活相关。
二、感染因素
1.结核感染：
发病机制：结核杆菌感染是较为常见的感染性病因。结核杆菌可经血行等途径侵袭肾上腺，引起肾上腺皮质的炎症、破坏。例如，在一些肺结核患者中，结核杆菌可播散至肾上腺，导致肾上腺皮质受损，影响其正常的激素分泌功能。结核感染导致的慢性肾上腺皮质功能减退症在过去较为多见，目前随着结核病防控措施的加强，其发病率有所下降，但在一些结核病高发地区仍需关注。各个年龄段均可发病，男性和女性发病无显著特异性差异，但有结核病史或处于结核病高发地区的人群风险相对较高。
其他感染：其他如真菌（如组织胞浆菌等）、病毒（如巨细胞病毒等）感染也可累及肾上腺，引发肾上腺皮质功能减退，但相对结核感染来说较为少见。真菌性感染多发生在免疫功能低下的人群中，如长期使用免疫抑制剂的患者、艾滋病患者等；病毒性感染累及肾上腺导致慢性功能减退的情况相对罕见，但也有相关病例报道。
三、肾上腺破坏因素
1.双侧肾上腺切除：因某些疾病进行双侧肾上腺切除手术，如为治疗肾上腺肿瘤等疾病而进行的手术，会直接导致肾上腺皮质功能减退，因为肾上腺被切除后无法正常分泌皮质醇等激素。这种情况通常是医源性因素导致，术后患者需要长期补充糖皮质激素等替代治疗。各个接受双侧肾上腺切除手术的患者均会面临该问题，无明显性别差异，但手术适应证的把握需严格遵循医学规范。
2.放射治疗：腹部或肾上腺区域的放射治疗，如用于治疗腹部肿瘤等疾病时，放射线可能会损伤肾上腺皮质细胞，导致肾上腺皮质功能逐渐减退。放射治疗后肾上腺功能减退的发生时间因人而异，可能在放疗后数月至数年逐渐出现。长期接受腹部或肾上腺区域放射治疗的人群属于高危人群，包括不同年龄、性别患者，女性在放疗后需关注自身内分泌变化情况，男性同样需要警惕。
四、遗传因素
1.先天性肾上腺皮质增生症：这是一组由于肾上腺皮质激素合成过程中相关酶缺陷导致的遗传性疾病。例如，21-羟化酶缺乏症是最常见的类型，由于酶的缺乏，肾上腺皮质激素合成障碍，机体通过负反馈调节促使垂体分泌更多促肾上腺皮质激素（ACTH），导致肾上腺皮质增生，但这种增生并不能纠正激素合成的缺陷，长期可导致肾上腺皮质功能减退。该疾病多见于儿童，遗传方式为常染色体隐性遗传，男女均可发病，但由于相关基因缺陷的不同，具体的临床表现和发病情况会有差异。在儿童期就可能出现生长发育迟缓、色素沉着等肾上腺皮质功能减退相关表现，需要通过基因检测等手段进行早期诊断和干预。
