十二指肠溃疡的发生与多种因素相关，幽门螺杆菌感染可通过分解尿素破坏胃十二指肠黏膜防御机制引发溃疡；胃酸分泌过多超过黏膜防御能力会导致溃疡；长期服用非甾体抗炎药会削弱胃十二指肠黏膜防御功能引发溃疡；遗传因素使部分患者有家族聚集现象易发病；长期大量吸烟、饮酒会损伤胃黏膜、降低防御能力或刺激胃酸分泌增加发病几率，全球约半数人群感染幽门螺杆菌且感染后患十二指肠溃疡风险高，不同因素在年龄、性别、生活方式等方面对发病有不同影响。
一、幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌是引起十二指肠溃疡的重要因素。大量科学研究表明，幽门螺杆菌可通过其产生的尿素酶分解尿素产生氨，中和胃酸，破坏胃十二指肠黏膜的防御修复机制，使得胃酸、胃蛋白酶等自身消化作用增强，从而引发十二指肠黏膜的炎症、溃疡。全球约半数人群感染幽门螺杆菌，其中感染该菌者中发生十二指肠溃疡的风险显著高于未感染者。在年龄方面，各年龄段均可感染，但儿童感染幽门螺杆菌后若未得到有效治疗，也可能增加日后患十二指肠溃疡的风险；性别上无明显差异；生活方式中，卫生条件差、聚餐时不使用公筷等易增加幽门螺杆菌感染几率，进而增加患十二指肠溃疡风险；有幽门螺杆菌感染病史的人群，若未彻底治愈，复发后引发十二指肠溃疡的可能性较大。
二、胃酸分泌过多
胃酸分泌过多是十二指肠溃疡发病的关键环节。正常情况下，胃十二指肠黏膜能够抵御胃酸和胃蛋白酶的侵蚀，但当胃酸分泌过多时，超过了黏膜的防御能力，就会导致十二指肠黏膜被自身消化形成溃疡。比如，一些神经内分泌因素可能会刺激壁细胞分泌过多胃酸，像长期精神紧张、焦虑的人群，由于神经内分泌调节紊乱，可能会促使胃酸分泌增加，从而增加十二指肠溃疡的发生风险。年龄上，不同年龄段胃酸分泌情况有所不同，一般成年人胃酸分泌调节相对稳定，但长期不良生活习惯可能会影响各年龄段人群的胃酸分泌；性别差异不大；生活方式中，长期高压力状态、饮食不规律等会干扰胃酸分泌的调节机制；有过胃酸相关疾病病史的人群，如曾有胃食管反流病等，更易出现胃酸分泌过多进而引发十二指肠溃疡。
三、非甾体抗炎药的使用
长期服用非甾体抗炎药也是引起十二指肠溃疡的重要原因之一。这类药物会抑制环氧合酶-1（COX-1），减少胃黏膜前列腺素的合成，而前列腺素具有保护胃黏膜、促进黏膜血流和黏液分泌等作用，其合成减少会削弱胃十二指肠黏膜的防御功能，导致黏膜容易被胃酸和胃蛋白酶损伤，引发溃疡。在年龄方面，老年人由于肝肾功能减退，对非甾体抗炎药的代谢和排泄能力下降，更容易受到药物对胃黏膜的损伤；性别上无明显特定差异；生活方式中，本身有基础疾病需要长期服用非甾体抗炎药的人群，若不注意胃黏膜保护，患十二指肠溃疡风险增加；有胃黏膜相关基础病史的人群，使用非甾体抗炎药后发生十二指肠溃疡的风险更高。
四、遗传因素
遗传因素在十二指肠溃疡的发病中也起到一定作用。研究发现，部分十二指肠溃疡患者有家族聚集现象，提示遗传易感性可能参与其中。例如，某些基因的多态性可能影响胃十二指肠黏膜的结构和功能，使得个体更容易发生十二指肠溃疡。在年龄上，遗传因素的影响与年龄关系不直接，但如果家族中有十二指肠溃疡病史，不同年龄段的后代都可能携带相关易感基因；性别方面无明显性别倾向；生活方式对遗传因素的影响主要体现在如果携带易感基因的人群不注意其他致病因素的规避，如不注意饮食、不规范用药等，会增加发病风险；有家族十二指肠溃疡病史的人群属于高危人群，需要更加关注自身胃十二指肠黏膜的健康状况。
五、其他因素
一些其他因素也与十二指肠溃疡的发生相关，比如长期大量吸烟，烟草中的尼古丁等成分会影响胃十二指肠的血液循环，降低黏膜的防御能力，还会刺激胃酸分泌增加；长期饮酒会直接损伤胃黏膜，破坏黏膜的屏障功能，从而增加十二指肠溃疡的发病几率。在年龄上，长期吸烟饮酒的不良生活习惯在各个成年年龄段都可能存在影响，且随着年龄增长，长期积累的损伤可能更易引发疾病；性别差异不突出；生活方式中，长期吸烟饮酒的人群是十二指肠溃疡的高危人群；有吸烟饮酒不良嗜好且合并其他致病因素的人群，患十二指肠溃疡的风险显著升高。
