更年期抑郁症的发生受内分泌变化、神经生物学和社会心理因素影响。内分泌变化中雌激素大幅减少打破神经递质平衡致抑郁；神经生物学方面脑内神经结构、通路改变及HPA轴功能紊乱增加风险；社会心理因素包括角色转变带来失落等情绪及重大生活事件冲击，尤其生活方式单一、心理调适弱的女性更易受影响。
更年期抑郁症的发生受内分泌变化、神经生物学和社会心理因素影响。内分泌变化中雌激素大幅减少打破神经递质平衡致抑郁；神经生物学方面脑内神经结构、通路改变及HPA轴功能紊乱增加风险；社会心理因素包括角色转变带来失落等情绪及重大生活事件冲击，尤其生活方式单一、心理调适弱的女性更易受影响
神经生物学因素
从神经生物学角度来看，更年期时脑内的一些神经结构和神经通路会发生改变。例如，海马体在情绪调节中起着关键作用，更年期女性海马体体积可能会缩小，细胞活性降低，而海马体与边缘系统等结构密切相关，边缘系统参与情绪的产生和调节，海马体功能异常会导致对情绪刺激的处理能力下降，使得个体更容易陷入抑郁情绪中。同时，神经内分泌的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）也会出现功能紊乱，在更年期女性中，HPA轴过度激活，导致皮质醇分泌异常增多，长期高水平的皮质醇会损害神经细胞，影响神经递质的代谢和神经突触的可塑性，进一步增加更年期抑郁症的发生风险，这种神经生物学层面的改变在有长期不良生活方式（如长期熬夜、缺乏运动等）的更年期女性中可能更为突出，因为不良生活方式会进一步干扰神经内分泌的正常调节。
社会心理因素
角色转变因素：更年期女性往往面临着多重角色转变，在家庭中可能从主要的家务承担者或者事业的支柱角色逐渐转变，如子女长大离开家庭，自己的父母年龄增大需要照顾等，这种角色的缺失感会给她们带来心理上的冲击，容易产生失落、无助等情绪，长期积累可能引发抑郁症。例如一些退休后的更年期女性，突然从忙碌的工作状态转变为相对清闲的家庭生活，若不能很好适应，就容易陷入抑郁情绪中。
生活事件影响：生活中遭遇的重大事件，如亲人离世、婚姻变故、经济困难等，在更年期这个敏感时期更容易对女性心理造成重创。有研究发现，经历过重大生活事件的更年期女性，其抑郁症的发生率比没有经历重大生活事件的女性高出数倍。比如一位更年期女性遭遇了家庭财产损失的重大经济困难，在雌激素水平波动等自身生理变化基础上，再加上经济压力带来的心理负担，就更易诱发抑郁症，尤其是那些本身心理调适能力较弱、生活方式单一（如社交活动少等）的女性，受到生活事件的影响更为明显，因为单一的生活方式使得她们在面对生活事件时缺乏有效的心理缓冲和社会支持。
