抑郁症的发生受生物学、心理学、社会环境等多因素影响。生物学因素有遗传倾向及神经生化因素（神经递质失衡、HPA轴功能失调）；心理学因素包括神经质人格、低自尊等人格特质及消极认知模式；社会环境因素涉及重大生活事件及社会支持不足。
神经生化因素：
神经递质失衡：5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）等神经递质与抑郁症的发生密切相关。例如，5-HT系统功能紊乱可能导致情绪调节、睡眠、食欲等方面的异常，从而引发抑郁症。有研究发现，抑郁症患者脑内5-HT的转运体功能异常，导致突触间隙中5-HT浓度降低；NE系统功能不足也会影响情绪的调控，DA系统功能异常则可能与抑郁症患者的快感缺失等症状相关。
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能失调：抑郁症患者常存在HPA轴功能亢进，表现为促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌增加，进而导致皮质醇分泌增多。长期的皮质醇水平升高会对大脑结构和功能产生不良影响，例如损害海马神经元，影响学习、记忆和情绪调节等功能，从而增加抑郁症的发病风险。
心理学因素
人格特质：某些人格特质与抑郁症的发生密切相关。例如，神经质人格特质的人往往情绪不稳定，更容易体验到负面情绪，如焦虑、抑郁等。具有神经质人格的人对生活中的压力事件更敏感，当遇到挫折或困难时，更容易陷入消极情绪中，进而发展为抑郁症。另外，低自尊的人也更容易患抑郁症，他们往往对自己评价较低，缺乏自信，在面对生活事件时，更倾向于产生消极的认知和情绪反应。
认知模式：消极的认知模式也是抑郁症的重要危险因素。抑郁症患者往往存在认知偏差，例如对自身、对周围世界和对未来持有消极的看法。他们可能会过度概括化，将一次失败看作是永久的、普遍的失败；或者进行灾难化的认知，对一些小的事情过度夸大其严重性。例如，一个抑郁症患者可能会因为一次工作上的小失误而认为自己是一个完全失败的人，并且觉得未来没有任何希望，这种消极的认知模式会不断强化抑郁情绪，导致抑郁症的发生和持续。
社会环境因素
生活事件：重大的生活事件是引发抑郁症的常见诱因。例如，亲人的离世、失恋、失业、严重的自然灾害等。这些负性生活事件会给个体带来巨大的心理压力，如果个体不能很好地应对这些压力，就容易出现抑郁情绪。研究表明，经历过重大负性生活事件的人患抑郁症的风险显著高于没有经历过此类事件的人。例如，一项关于失业对心理健康影响的研究发现，失业后的人群中抑郁症的发生率明显升高。
社会支持不足：社会支持系统包括家庭支持、朋友支持和社会机构支持等。当个体处于社会支持不足的环境中时，更容易患抑郁症。例如，缺乏家人的关爱和支持，在遇到困难时无法从朋友处获得帮助，或者生活在一个冷漠、缺乏人际交往的环境中，个体在面对压力事件时就缺乏有效的缓冲和应对机制，从而增加了患抑郁症的风险。例如，独居且社交圈子狭窄的老年人，由于缺乏社会支持，患抑郁症的概率相对较高。
