先天性胆总管囊肿病因尚未完全明确，主要与胚胎发育异常、胰胆管合流异常、遗传因素、性别因素及生活方式与环境因素相关，胚胎发育异常中胆管上皮细胞增殖与空化过程异常是重要原因，胰胆管合流异常是最主要发病因素之一，约80%-90%患者存在此情况，有遗传倾向，女性发病率高于男性，生活方式与环境因素通过影响胚胎发育间接起作用。
胚胎发育异常：在胚胎发育过程中，胆管上皮细胞的增殖与空化过程出现异常是导致先天性胆总管囊肿的重要原因。正常胚胎发育时，原始胆管树的空化过程应保证胆管的通畅和正常结构形成，若此过程发生紊乱，就可能导致胆管局部扩张等先天性胆总管囊肿的病理改变。从胚胎学角度看，胆总管的发育始于胚胎第4周，在第5-7周时胆管与胰管的连接及胆管的形态逐渐形成，任何影响这一阶段正常发育的因素都可能引发先天性胆总管囊肿。例如，有研究发现某些基因的突变可能干扰胚胎时期胆管上皮细胞的正常分化和胆管系统的构建，从而增加先天性胆总管囊肿的发生风险。
胰胆管合流异常：胰胆管合流异常是先天性胆总管囊肿最主要的发病因素之一。正常情况下，胰管和胆管在十二指肠壁内有一段共同通道，其长度一般小于5mm，这样可以使胰液和胆汁分别有序地排入十二指肠。而当胰胆管合流异常时，胰管与胆管的汇合部位不在十二指肠壁内，而是在十二指肠壁外，导致胰液可反流入胆管。长期的胰液反流会使胆管壁受到胰酶的侵蚀，引起胆管黏膜损伤、炎症反应等，进而导致胆管壁的弹力纤维和平滑肌纤维破坏，使胆管壁失去正常的支撑结构，逐渐发生扩张形成先天性胆总管囊肿。大量临床研究证实，约80%-90%的先天性胆总管囊肿患者存在胰胆管合流异常的情况，例如通过影像学检查（如磁共振胰胆管造影，MRCP）可以清晰地发现胰胆管合流的异常形态。
遗传因素：有一定的遗传倾向。研究发现某些特定的基因变异可能与先天性胆总管囊肿的发生相关。虽然具体的遗传模式尚未完全阐明，但家族中有先天性胆总管囊肿患者的人群，其亲属发病的风险较普通人群有所增加。例如，一些与胆管发育相关的基因，如胆管细胞极性相关基因等，若发生突变，可能使个体更容易出现胆管发育的异常，从而引发先天性胆总管囊肿。不过，遗传因素并不是唯一的致病因素，还需要结合其他环境等因素共同作用才会导致疾病的发生。
性别因素：先天性胆总管囊肿在女性中的发病率高于男性，男女发病比例大约为1:(3-4)。具体的机制可能与女性的激素水平、解剖结构等多方面因素有关。女性体内的雌激素等激素水平可能对胆管的发育和结构有一定影响，使得女性相对更容易出现胆管发育的异常情况，从而增加先天性胆总管囊肿的发病风险。例如，雌激素可能会影响胆管上皮细胞的增殖和分化等过程，当这种影响出现异常时，就可能导致先天性胆总管囊肿的发生。
生活方式与环境因素：虽然目前没有明确的证据表明单一的生活方式或环境因素直接导致先天性胆总管囊肿，但一些环境因素可能会对胚胎发育产生影响，从而增加发病风险。例如，母亲在妊娠期接触某些化学物质、感染某些病毒等情况，可能干扰胚胎时期胆管的正常发育。不过，这些环境因素往往是通过影响胚胎发育的整体过程来间接作用于先天性胆总管囊肿的发生，其具体的作用机制还需要进一步深入研究。例如，妊娠期母亲感染风疹病毒等，可能会影响胚胎胆管系统的正常形成，增加胎儿患先天性胆总管囊肿的可能性。
