天花和水痘有诸多区别，病原体上水痘由水痘-带状疱疹病毒引起，天花由天花病毒引起且更烈性；临床表现水痘分批出现、向心性分布、疱疹表浅、全身症状相对轻，天花先出脸部等、离心性分布、疱疹深在、全身症状重；预后水痘多数预后好、少留瘢痕，天花病死率高、痊愈常留瘢痕；流行病学水痘通过呼吸道飞沫等传播、儿童常见、冬春多见，天花已消灭曾高度传染、飞沫传播、人群普遍易感，对儿童需隔离水痘患者，孕妇感染水痘有不良影响，曾种天花疫苗者抗体可能下降，现主要关注水痘等。
临床表现不同：水痘的皮疹特点是分批出现，最初为红色斑疹，然后变为丘疹、疱疹，最后结痂，皮疹呈向心性分布，主要集中在躯干，四肢相对较少，疱疹较表浅，疱液开始清亮，后可混浊，全身症状相对较轻；天花的皮疹通常先出现在脸部、手臂和腿部，随后蔓延至身体其他部位，皮疹为离心性分布，初期为红色斑疹，数小时后变为丘疹，2-3天后变为疱疹，疱疹较深在，质地较硬，全身症状重，如高热、寒战、头痛等。
预后情况不同：水痘多数预后良好，一般不留瘢痕，少数患者可能会出现继发感染等并发症；天花病死率较高，而且痊愈后常留有瘢痕，如面部瘢痕等，对容貌影响较大。
流行病学特点不同：水痘主要通过呼吸道飞沫和直接接触传播，在儿童中较为常见，全年均可发病，但以冬春季节多见；天花在全球范围内已被消灭，最后一例天花病例发生在1977年，它曾具有高度传染性，主要通过飞沫传播，人群普遍易感。
对于儿童来说，水痘相对常见，要注意隔离患病儿童，避免交叉感染；而天花由于已经被消灭，目前主要是在历史研究或相关防护等场景下涉及。对于特殊人群如孕妇，若感染水痘可能会对胎儿产生不良影响，需要特别关注；对于曾经接种过天花疫苗的人群，体内存在相应抗体，但随着时间推移抗体水平可能下降，不过目前天花已消灭，主要关注水痘等其他相关病毒感染情况。
