浆膜下子宫肌瘤确切病因未完全明确，主要与遗传因素、性激素水平（雌激素可促进子宫平滑肌细胞增生，孕激素能促进肌瘤细胞有丝分裂刺激生长）、干细胞突变、肥胖因素及长期精神压力过大、不良生活习惯（如长期大量吸烟、酗酒）等相关，家族中有患者、育龄女性、肥胖人群、长期处于不良生活状态的人群更易受影响。
遗传因素：子宫肌瘤具有一定的遗传易感性，家族中有子宫肌瘤患者的女性，其发生浆膜下子宫肌瘤的风险可能相对较高。研究发现，某些基因的突变或多态性与子宫肌瘤的发生发展相关，例如转化生长因子β2（TGF-β2）基因等的变异可能增加子宫肌瘤的发病风险。不同年龄、性别对遗传因素的易感性可能存在差异，一般来说，有家族史的女性无论年龄大小，相对更易受遗传因素影响而发生浆膜下子宫肌瘤。
性激素水平
雌激素：雌激素是刺激子宫肌瘤生长的重要因素之一。女性体内雌激素水平升高时，会促进子宫平滑肌细胞的增生。例如，在生育年龄女性的月经周期中，雌激素水平周期性变化，若长期处于较高雌激素环境，如未生育、晚育的女性，由于排卵较少，子宫内膜长期受雌激素刺激，就可能增加浆膜下子宫肌瘤的发生几率。育龄女性相对更易因雌激素水平波动等因素引发该疾病。
孕激素：孕激素也参与子宫肌瘤的发生发展。孕激素能促进子宫肌瘤细胞的有丝分裂，刺激其生长。在妊娠期间，女性体内孕激素水平大幅升高，此时原有子宫肌瘤可能会迅速增大，这也从侧面反映了孕激素对子宫肌瘤的影响。孕期女性由于孕激素水平的显著变化，若本身存在子宫肌瘤相关的潜在因素，就更容易出现浆膜下子宫肌瘤相关的变化。
干细胞突变：子宫平滑肌干细胞的突变可能导致单克隆平滑肌细胞增殖，进而形成浆膜下子宫肌瘤。这种干细胞层面的异常改变可能受到多种因素的综合影响，包括上述的性激素水平、遗传因素等，不同生活方式的人群可能在干细胞突变的易感性上存在差异，例如长期熬夜、作息不规律等不良生活方式可能影响身体的内分泌和细胞代谢，从而增加干细胞突变引发浆膜下子宫肌瘤的风险。
肥胖因素：肥胖女性患浆膜下子宫肌瘤的风险相对较高。肥胖可导致体内脂肪细胞分泌更多的雌激素等激素，同时肥胖相关的代谢紊乱也可能影响激素的代谢和调节，进而促进子宫肌瘤的生长。肥胖人群无论男女，相对正常体重人群而言，由于体内激素环境和代谢状态的改变，更易发生浆膜下子宫肌瘤相关问题。
其他因素：长期精神压力过大可能通过影响神经内分泌系统，间接影响性激素的分泌和调节，从而增加浆膜下子宫肌瘤的发生风险。另外，一些不良的生活习惯，如长期大量吸烟、酗酒等，也可能对女性的内分泌和子宫健康产生不利影响，增加患病几率。不同年龄、性别在面对这些生活因素时，应对方式和受影响程度有所不同，例如年轻女性若长期处于高压力和不良生活习惯状态下，受影响可能更为明显。
