肝性脑病有多种发病机制，包括氨中毒学说，即氨代谢紊乱使血氨增高，干扰脑能量代谢，低钾性碱中毒等因素会影响氨中毒，年龄大、男性饮酒者等人群更易出现氨代谢异常；神经递质变化学说，包含GABA/BZ复合体学说，肠道GABA绕过肝脏进入体循环，激活受体抑制神经传导，老年人等人群更敏感，以及假性神经递质学说，肝功能衰竭时酪胺和苯乙胺形成假性神经递质影响神经传导，儿童等人群风险更高；氨基酸代谢不平衡学说，肝硬化失代偿患者血浆氨基酸代谢失衡，芳香族氨基酸增多形成假性神经递质，肥胖、长期大量饮酒等人群易出现代谢异常；锰中毒学说，肝病时锰不能正常排出在大脑积聚产生毒性，老年人、长期接触锰环境等人群更易发生锰蓄积。
一、氨中毒学说
氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性肝性脑病的重要发病机制。正常情况下，氨的生成和清除保持着动态平衡，血氨水平相对稳定。一般认为，氨对大脑的毒性作用主要是干扰脑的能量代谢，使大脑细胞的能量供应不足并可使大脑抑制增加。当肝功能衰竭时，肝脏将氨合成尿素的能力减退，门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，使血氨增高。影响氨中毒的因素有低钾性碱中毒、摄入过多含氮食物或药物、低血容量与缺氧、便秘、感染、低血糖、镇静药、催眠药及麻醉药使用等。年龄较大的患者，其肝脏和肾脏功能本身有所减退，更易出现氨代谢异常；男性饮酒者较多，酒精对肝脏的损害可能增加氨中毒风险；生活中喜食高蛋白食物、有便秘习惯的人群也更容易出现血氨升高。对于有肝病病史的患者，应密切监测血氨水平。
二、神经递质变化学说
1.γ-氨基丁酸/苯二氮（GABA/BZ）复合体学说：GABA是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生。在肝功能衰竭和门体分流时，肠道的GABA绕过肝脏直接进入体循环，大脑突触后神经元的GABA受体显著增多。这种受体不仅能与GABA结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和苯二氮类（BZ）药物结合，故称为GABA/BZ复合体。该复合体中任何一个受体被激活均可促使氯离子内流，使神经传导被抑制。老年人的神经系统功能本身有一定衰退，可能对GABA等神经递质的变化更为敏感；长期精神压力大、生活不规律的人群，其神经系统调节功能可能较差，也更容易受到GABA/BZ复合体变化的影响；有神经系统疾病病史的患者，可能会加重神经功能障碍。
2.假性神经递质学说：食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等，经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时这两种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，此二种胺可进入脑组织，在脑内经β-羟化酶的作用分别形成β-羟酪胺和苯乙醇胺。后二者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍。儿童肝脏解毒功能尚未发育完全，可能更容易受到假性神经递质的影响；长期营养不良的人群，其氨基酸代谢可能出现异常，增加假性神经递质产生的风险；有肝脏基础疾病的患者，更要警惕假性神经递质的形成。
三、氨基酸代谢不平衡学说
肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸增多而支链氨基酸减少，两组氨基酸呈代谢不平衡现象。支链氨基酸减少，芳香族氨基酸增多，使进入脑内的芳香族氨基酸增多，后者进一步形成假性神经递质。同时，芳香族氨基酸中的色氨酸可衍生为5-羟色胺，它是中枢神经系统某些神经元的抑制性递质，有拮抗去甲肾上腺素的作用，也可能与昏迷有关。肥胖人群可能存在胰岛素抵抗，影响氨基酸代谢；长期大量饮酒者可导致肝脏损伤，影响氨基酸的正常代谢；有糖尿病病史的患者，由于糖代谢异常，也可能影响氨基酸代谢平衡。
四、锰中毒学说
肝硬化患者磁共振成像显示T1加权像在双侧苍白球有增加的信号，表明锰在局部沉着。锰具有神经毒性，正常时由肝脏分泌入胆汁，然后排出体外，肝病时锰不能正常排出并流入体循环，在大脑中积聚产生毒性。老年人的肝脏排泄功能下降，更容易发生锰在体内的蓄积；长期接触锰等重金属环境的人群，患肝性脑病时锰中毒风险更高；有肝胆疾病病史的患者，锰代谢异常的可能性增加。
