骨巨细胞瘤病因未完全明确，与遗传学因素（存在染色体异常等改变，不同人群因遗传背景差异发病风险不同）、生长因子相关因素（IGF系统失衡可致细胞异常增殖）、局部微环境因素（细胞因子异常表达影响，不同年龄阶段及特殊生理时期人群受影响不同）、其他潜在因素（部分研究推测外伤可能是诱发因素之一，有外伤史人群需密切关注骨健康）相关。
一、遗传学因素
有研究发现，骨巨细胞瘤的发生可能与染色体异常有关。例如，在部分骨巨细胞瘤患者中存在特定的染色体易位等遗传学改变。这些遗传学上的异常会影响细胞的正常生长、增殖和分化调控机制，使得细胞异常增殖，从而导致骨巨细胞瘤的形成。不同年龄、性别人群可能因自身遗传背景的差异，在遗传学因素影响下患骨巨细胞瘤的风险有所不同，有家族遗传易感性的人群相对更易发病。
二、生长因子相关因素
胰岛素样生长因子（IGF）：IGF系统在骨的生长、发育和肿瘤的发生发展中起重要作用。骨巨细胞瘤组织中IGF及其相关受体的表达水平可能异常。IGF能够刺激细胞的有丝分裂，促进细胞的增殖，当骨组织中IGF相关调节失衡时，可能导致骨巨细胞异常增殖形成肿瘤。对于不同生活方式的人群，如长期处于高压力、不健康生活方式的人群，可能会影响体内激素水平等，间接影响IGF系统的平衡，增加骨巨细胞瘤的发病风险。
三、局部微环境因素
细胞因子：骨巨细胞瘤局部存在多种细胞因子的异常表达，如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）等。M-CSF能够募集和激活巨噬细胞，而巨噬细胞在骨巨细胞瘤的微环境中发挥重要作用，它们可以分泌一些促进肿瘤细胞增殖的因子等，参与骨巨细胞瘤的形成和发展。不同年龄阶段的人群，其自身的局部微环境平衡状态不同，儿童处于生长发育阶段，局部微环境相对更不稳定，可能在细胞因子等因素影响下更易发生骨巨细胞瘤；女性在特殊生理时期，如孕期、经期等，体内激素水平变化可能影响局部微环境，对骨巨细胞瘤的发生有一定影响。
四、其他潜在因素
外伤因素：有部分研究推测外伤可能是骨巨细胞瘤的诱发因素之一。虽然目前证据尚不充分，但有病例报道显示部分骨巨细胞瘤患者发病前有局部外伤史。不过，外伤究竟是直接导致细胞异常还是通过改变局部微环境等间接起作用，还需要更多研究来明确。对于有外伤史的人群，尤其是长期从事高风险职业、经常遭受外伤的人群，需要密切关注骨组织的健康状况，定期进行相关检查，以便早期发现可能出现的骨巨细胞瘤等病变。
