利尿剂降低血压通过减少血容量、降低外周血管阻力及对RAAS系统产生影响来实现，减少血容量使心脏泵血外周阻力减小，降低外周血管阻力可通过影响血管壁结构功能及调节RAAS系统，长期用利尿剂对RAAS系统过度激活有抑制作用，不同年龄人群受影响略有差异。
减少血容量：利尿剂能增加肾脏对钠和水的排泄，使体内血容量减少。当血容量降低时，心脏泵血时面临的外周阻力减小，从而降低血压。例如，噻嗪类利尿剂可抑制远端肾小管对钠的重吸收，使钠和水的排出增多，进而减少血容量，这是其降低血压的基础机制之一。对于不同年龄、性别及生活方式的人群，血容量变化对血压的影响有所不同，比如肥胖人群本身血容量相对较多，利尿剂通过减少血容量来降压的效果可能更显著；而对于老年人群，血容量的轻微减少也可能对血压产生较为明显的调控作用。
降低外周血管阻力：有研究表明，利尿剂在减少血容量的同时，还可能通过影响血管壁的结构和功能来降低外周血管阻力。一方面，利尿剂可能会改变血管平滑肌细胞内的离子浓度，影响血管的收缩和舒张功能；另一方面，利尿剂可能通过调节体内的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等机制间接影响外周血管阻力。在病史方面，对于有高血压合并水钠潴留相关病史的患者，利尿剂通过降低外周血管阻力来降压的效果更为突出，因为这类患者体内水钠潴留导致外周血管阻力本身较高，利尿剂能有效改善这种状态。
对RAAS系统的影响：利尿剂可以通过减少血容量，反馈性地激活RAAS系统，但长期使用利尿剂时，其对RAAS系统的过度激活有一定的抑制作用。同时，利尿剂可能直接影响肾小管对钠的重吸收，改变钠的代谢，进而影响RAAS系统的平衡，最终有助于降低血压。不同年龄人群对RAAS系统受利尿剂影响的反应略有差异，老年人群由于机体代偿能力相对较弱，在使用利尿剂时需要更密切关注RAAS系统的变化及对血压的影响；而年轻人群可能相对更能耐受利尿剂对RAAS系统的一定程度激活，但仍需遵循循证医学原则合理应用。
