急性感染性心内膜炎的致病菌主要有链球菌（包括草绿色链球菌、肺炎链球菌）、葡萄球菌（包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌）、肠球菌、革兰阴性杆菌、真菌等，不同致病菌有其各自特点及易感染人群情况，如草绿色链球菌过去常见现比例下降且常侵犯正常心瓣膜有先心病基础患儿，金黄色葡萄球菌致病强易致严重病情，表皮葡萄球菌在有医疗器械植入患儿中可致感染等。
链球菌：
草绿色链球菌：过去是急性感染性心内膜炎的常见致病菌，但随着抗生素的广泛应用，其比例有所下降。草绿色链球菌毒力相对较弱，常侵犯正常心瓣膜，尤其是有先天性心脏病基础的患儿，如室间隔缺损等。从科学研究角度，相关流行病学调查显示在急性感染性心内膜炎病例中，仍有一定比例由草绿色链球菌引起。
肺炎链球菌：也是链球菌属中可能导致急性感染性心内膜炎的病菌之一，通常是在机体抵抗力下降等情况下，通过血液循环到达心内膜引发感染。
葡萄球菌：
金黄色葡萄球菌：是较为常见的致病菌，致病性较强。该菌可通过皮肤等部位的感染灶进入血液循环，进而侵犯心内膜。研究表明，金黄色葡萄球菌引起的急性感染性心内膜炎病情往往较为严重，容易出现并发症，如瓣膜穿孔、脓肿形成等。
表皮葡萄球菌：相对金黄色葡萄球菌毒力稍弱，但在一些有医疗器械植入（如心脏瓣膜置换术后等情况）的患儿中，表皮葡萄球菌感染导致急性感染性心内膜炎的情况也时有发生。
肠球菌：
包括粪肠球菌和屎肠球菌等，在急性感染性心内膜炎中也可作为致病菌存在，尤其常见于有泌尿系统感染等基础疾病，细菌经尿道进入血液循环后侵犯心内膜的患儿。
革兰阴性杆菌：
如大肠杆菌等，多在患儿存在泌尿系统感染、胃肠道感染等情况下，细菌入血后引发心内膜感染。不过相对来说，革兰阴性杆菌引起急性感染性心内膜炎的比例较链球菌和葡萄球菌低，但也不容忽视，特别是有基础疾病导致机体免疫力低下的患儿更易受其侵袭。
真菌：
在一些长期使用广谱抗生素、免疫抑制剂，或者有静脉导管留置等情况的患儿中，可能会出现真菌性急性感染性心内膜炎，常见的真菌有白色念珠菌等。这类感染的诊断和治疗相对复杂，预后也可能较差。
