风湿免疫系统疾病的发病与遗传、环境、免疫异常、内分泌等因素相关，许多疾病具遗传易感性，感染等环境因素可触发发病，免疫失衡致自身抗体等攻击自身组织，内分泌因素如雌激素影响也起作用。
环境因素
感染因素：某些病原体感染可能引发风湿免疫系统疾病。比如A组乙型溶血性链球菌感染与风湿热的发病密切相关。当人体感染该细菌后，机体的免疫反应可能出现异常，引发自身免疫反应，进而损伤关节等组织，导致风湿热相关的风湿免疫系统病变。另外，EB病毒、巨细胞病毒等感染也被认为可能与部分风湿免疫系统疾病的发生存在关联，它们通过多种机制干扰人体的免疫平衡，促使自身免疫反应的启动。
理化因素：长期暴露于某些化学物质或处于特殊物理环境中也可能影响风湿免疫系统。例如长期接触硅尘的人群，患某些风湿性疾病的风险可能增加；长期处于寒冷、潮湿环境中，会影响人体血液循环等，可能诱发类风湿关节炎等风湿免疫系统疾病。寒冷潮湿环境下，关节局部血液循环变差，导致关节组织对寒冷等刺激的耐受性降低，容易引发炎症反应，启动自身免疫过程。
免疫异常
人体免疫系统的失衡是风湿免疫系统疾病发病的关键。正常情况下，免疫系统能够准确识别自身和非自身物质，对外来病原体等进行有效防御。但在风湿免疫系统疾病患者中，免疫系统出现紊乱，自身抗体产生异常。例如系统性红斑狼疮患者体内会产生抗核抗体等多种自身抗体，这些自身抗体攻击自身组织器官，导致多系统的炎症损伤。自身免疫细胞的功能失调也是重要因素，T细胞、B细胞等免疫细胞的异常活化或调节失常，使得免疫反应过度或失控，持续攻击自身正常组织，引发风湿免疫系统疾病。
内分泌因素
内分泌因素在风湿免疫系统疾病发病中也起到一定作用。以系统性红斑狼疮为例，女性患者明显多于男性，尤其是育龄期女性。雌激素可能通过多种途径影响免疫系统，在女性体内雌激素水平的变化可能调节自身免疫反应，使得女性更容易受到风湿免疫系统疾病的青睐。雌激素可以影响免疫细胞的活性、细胞因子的分泌等，在特定情况下导致免疫系统失衡，增加患病风险。而男性由于内分泌激素水平与女性不同，发病概率相对较低。
