心脏室间隔缺损的原因包括遗传因素（染色体异常及单基因遗传）、胚胎发育时期的环境因素（母体感染、接触有害物质、母体疾病）以及其他因素（早产、低出生体重）。
一、遗传因素
1.染色体异常：某些染色体数目或结构的异常可能增加室间隔缺损的发生风险。例如，21-三体综合征（唐氏综合征）患儿常伴有室间隔缺损等心脏畸形，这是由于染色体数目异常（多了一条21号染色体），导致胚胎发育过程中心脏结构形成异常。在遗传因素中，约25%的室间隔缺损患儿存在染色体异常相关的遗传背景，这种遗传因素在家族中有一定的聚集性，如果家族中有先天性心脏病患者，尤其是有室间隔缺损的患者，其后代患病风险相对增高。
2.单基因遗传：某些单基因的突变也可能导致室间隔缺损。目前已经发现多种与心脏发育相关的基因发生突变时，会影响心脏室间隔的正常形成。例如，NKX2-5基因是心脏发育的关键基因，该基因的突变可能干扰心脏胚胎发育过程中室间隔的融合等关键步骤，从而引发室间隔缺损。但单基因遗传导致室间隔缺损的比例相对染色体异常来说较低，约占5%-10%左右。
二、胚胎发育时期的环境因素
1.母体感染：
病毒感染：在妊娠早期（尤其是妊娠前3个月），母体如果感染风疹病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒等。例如，孕妇在妊娠早期感染风疹病毒，病毒可通过胎盘影响胚胎心脏的发育，导致室间隔缺损等心脏畸形的发生。研究表明，母体妊娠早期风疹病毒感染，胎儿患室间隔缺损的风险比未感染孕妇高出数倍。这是因为病毒感染会干扰胚胎心脏发育过程中的细胞分化、增殖和组织器官的形成，影响室间隔的正常发育。
其他病原体感染：母体在妊娠期间感染弓形虫等病原体，也可能对胚胎心脏发育产生不利影响，增加室间隔缺损的发生几率。
2.母体接触有害物质：
药物因素：孕妇在妊娠期间不合理使用某些药物，如抗肿瘤药物、抗癫痫药物等。例如，孕妇在妊娠早期服用某些抗癫痫药物，可能会影响胚胎心脏的正常发育，导致室间隔缺损。这些药物可能通过干扰胚胎细胞的代谢、分化等过程，影响心脏结构的形成。
化学物质：长期接触铅、汞等重金属，或接触某些有机溶剂等化学物质，可能增加胎儿发生室间隔缺损的风险。例如，在一些工业环境中工作的孕妇，由于长期接触有害化学物质，其胎儿患先天性心脏病包括室间隔缺损的概率高于普通人群。
辐射：妊娠期间接受大剂量的辐射，如腹部X线检查等，可能导致胚胎发育异常，包括室间隔缺损。辐射可以损伤胚胎的细胞DNA，影响心脏发育相关基因的表达和细胞的正常分化，从而干扰室间隔的形成。
3.母体疾病因素：
糖尿病：患有糖尿病的孕妇，其胎儿发生先天性心脏病的风险明显增高，其中室间隔缺损较为常见。这是因为糖尿病孕妇体内高血糖环境会影响胚胎的代谢，干扰心脏发育相关的信号通路和细胞功能，导致心脏结构发育异常，包括室间隔缺损。研究显示，糖尿病孕妇所生胎儿患室间隔缺损的概率比正常孕妇高2-3倍。
其他慢性疾病：母体患有苯丙酮尿症等代谢性疾病，或自身免疫性疾病等，也可能增加胎儿发生室间隔缺损的风险。例如，母体的自身免疫性疾病可能通过产生自身抗体等机制，影响胚胎的正常发育，导致心脏结构异常。
三、其他因素
1.早产：早产儿发生室间隔缺损的概率相对足月儿较高。这是因为早产儿的各器官系统尤其是心脏的发育尚未完全成熟，在子宫内的发育过程可能受到影响，导致室间隔等心脏结构发育不完善。早产的孕周越小，发生室间隔缺损的风险越高。
2.低出生体重：低出生体重儿（出生体重低于2500g）发生先天性心脏病的几率增加，其中包括室间隔缺损。低出生体重儿在胚胎发育时期可能营养供应相对不足，影响心脏的正常发育，导致室间隔缺损等心脏畸形的发生。
