室间隔缺损的发生与遗传因素、环境因素及其他因素相关。遗传因素包括染色体异常相关及单基因遗传；环境因素有孕期感染（病毒及其他病原体）、接触有害因素（药物、化学物质、放射线）、不良生活方式（吸烟饮酒、营养不良）；其他因素包含早产和低出生体重，这些因素分别从不同方面影响心脏发育，导致室间隔缺损发生风险增加。
一、遗传因素
1.染色体异常相关：某些染色体数目或结构的异常可能与室间隔缺损的发生有关。例如，21-三体综合征（唐氏综合征）患儿常伴有室间隔缺损等心脏畸形，研究发现其染色体上特定基因的异常改变干扰了心脏发育过程中相关结构的形成，导致室间隔在胚胎发育时期未能正常融合，从而形成缺损。
2.单基因遗传：存在一些单基因的突变可引起室间隔缺损。一些编码心脏发育关键蛋白的基因发生突变，会影响心脏胚胎发育过程中的细胞分化、增殖和组织构建等环节。比如，NKX2-5基因是心脏发育的重要转录因子基因，该基因的突变可能导致心脏室间隔发育障碍，增加室间隔缺损发生的风险。
二、环境因素
1.孕期感染
病毒感染：母亲在孕期感染风疹病毒、巨细胞病毒等。以风疹病毒为例，孕期感染风疹病毒后，病毒可通过胎盘影响胎儿心脏发育，在胚胎心脏形成的关键时期（妊娠早期），病毒干扰了心脏圆锥动脉干的分隔和室间隔的融合过程，使得室间隔缺损发生的几率明显升高。
其他病原体感染：孕期感染弓形虫等病原体，也可能对胎儿心脏发育产生不良影响，增加室间隔缺损的发生风险。
2.孕期接触有害因素
药物因素：母亲在孕期不合理使用某些药物，如抗肿瘤药物、抗癫痫药物等。例如，孕期使用甲氨蝶呤等抗肿瘤药物，这类药物可能通过干扰细胞代谢和增殖过程，影响胎儿心脏组织的正常发育，导致室间隔缺损等心脏畸形。
化学物质接触：孕期接触铅、汞等有毒化学物质，这些化学物质可通过胎盘进入胎儿体内，干扰胎儿心脏发育的相关信号通路和细胞功能，从而增加室间隔缺损发生的可能性。
放射线暴露：孕期接受过量的放射线照射，如腹部或盆腔的放射检查等，放射线会损伤胎儿的细胞，影响心脏发育相关细胞的分化和组织形成，进而引发室间隔缺损。
3.孕期不良生活方式
吸烟饮酒：母亲孕期吸烟，烟草中的尼古丁等有害物质会影响胎盘的血液循环，导致胎儿供氧和营养物质不足，影响心脏发育；孕期饮酒，酒精可通过胎盘进入胎儿体内，干扰胎儿心脏的正常发育过程，增加室间隔缺损等心脏畸形的发生风险。
营养不良：孕期孕妇缺乏某些重要营养素，如叶酸缺乏。叶酸是细胞分裂和组织生长所必需的营养素，孕期叶酸缺乏会影响DNA的合成和细胞的正常分化，在心脏发育过程中，可能导致室间隔的形成障碍，增加室间隔缺损的发生几率。
三、其他因素
1.早产：早产儿由于其心脏等器官的发育尚未完全成熟，尤其是室间隔的发育可能受到影响，发生室间隔缺损的风险相对足月儿更高。早产儿在出生后，其心脏的结构和功能需要更长时间来完善，在发育过程中容易出现室间隔融合不全等情况，从而导致室间隔缺损。
2.低出生体重：低出生体重儿往往在胚胎发育时期就存在营养等方面的不足，影响心脏的正常发育，包括室间隔的发育，使得室间隔缺损的发生风险增加。低出生体重儿的心脏组织在细胞数量、细胞分化程度等方面可能存在异常，进而导致室间隔缺损等心脏结构异常。
