小儿川崎病发病原因未完全明确，与感染（病毒、细菌感染）、免疫（异常免疫激活、自身免疫反应）、遗传（基因易感性、家族聚集性）及其他（环境、年龄性别）因素相关，感染或通过触发免疫反应致病，免疫因素致血管内皮损伤炎症，遗传是多基因与环境互作，环境等因素影响待更多研究证实，年龄性别有特点但机制不明。
病毒感染：多种病毒被怀疑与川崎病发病有关，如逆转录病毒、EB病毒、巨细胞病毒、链球菌、丙酸杆菌等。研究发现川崎病患儿急性期血清中逆转录病毒抗体滴度明显升高，提示逆转录病毒可能参与了川崎病的发病过程。例如，有研究通过血清学检测发现部分川崎病患儿存在EB病毒感染相关指标的异常，但目前尚未明确病毒感染是直接致病还是通过触发免疫反应间接导致川崎病。
细菌感染：链球菌等细菌感染也被推测可能与川崎病有关。有研究观察到川崎病患儿发病前有链球菌感染的比例有所变化，但具体机制尚不清楚，可能是细菌感染作为一种抗原，引发机体的免疫反应，导致血管炎症等一系列病理改变。
免疫因素：
异常免疫激活：川崎病患儿存在明显的免疫激活现象，外周血T淋巴细胞亚群失衡，辅助性T细胞1（Th1）和辅助性T细胞2（Th2）平衡失调，Th1细胞因子如干扰素-γ等分泌增加，Th2细胞因子如白细胞介素-4等分泌也有变化，导致血管内皮细胞损伤和炎症反应。例如，研究发现川崎病患儿血清中白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子水平显著升高，这些炎症因子参与了血管炎的形成。
自身免疫反应：机体可能将自身血管组织误认为外来抗原，从而引发自身免疫反应攻击血管内皮细胞，导致血管炎症。这种自身免疫反应涉及多种免疫细胞和免疫分子的参与，进一步加重血管的损伤和炎症过程。
遗传因素：
基因易感性：研究表明，川崎病具有一定的遗传易感性。某些基因多态性与川崎病的发病风险相关，例如人类白细胞抗原（HLA）基因位点的多态性与川崎病的易感性密切相关。不同种族的HLA基因多态性分布不同，也导致了川崎病在不同种族中的发病率存在差异。例如，亚洲人群中某些HLA基因型的携带频率与川崎病的发病风险增加有关，但具体的遗传模式和相关基因的作用机制仍在进一步研究中。
家族聚集性：部分研究发现川崎病存在家族聚集现象，提示遗传因素在其中起到一定作用，但并非单一基因决定发病，而是多基因与环境因素相互作用的结果。
其他因素：
环境因素：居住环境、饮食习惯等环境因素可能对川崎病的发病有一定影响。例如，某些地区的川崎病发病率可能与当地的气候、水质、食物成分等有关，但目前关于环境因素与川崎病发病的确切关联还需要更多大规模的研究来证实。
年龄和性别：川崎病主要发生在婴幼儿和儿童时期，尤其是5岁以下儿童多见。在性别方面，男孩发病略多于女孩，但具体的性别差异机制尚不明确，可能与性激素等因素对免疫反应的影响有关。例如，有研究发现性激素可能通过调节免疫细胞的功能和细胞因子的分泌，影响川崎病的发病风险和病情严重程度，但具体机制还需深入探究。
