多发性神经纤维瘤病是常染色体显性遗传性疾病，致病与基因变异有关，包括NF1基因变异致神经纤维蛋白功能异常使神经嵴细胞异常增殖，NF2基因变异致Merlin蛋白功能丧失影响细胞调控引发肿瘤，有家族病史属高危人群，生活方式无明确直接致病因但健康生活方式有益，已有基因变异患者需密切关注病情定期检查
NF1基因变异：约半数以上的多发性神经纤维瘤病患者存在NF1基因的突变。NF1基因位于17号染色体上，该基因编码神经纤维蛋白，神经纤维蛋白具有抑制细胞过度增殖等重要功能，当NF1基因发生变异时，其编码的神经纤维蛋白功能异常，无法正常发挥抑制细胞增殖的作用，从而导致神经嵴细胞异常增殖，进而引发多发性神经纤维瘤病。这种基因变异具有遗传性，患者的子女有50%的概率遗传该致病基因而患病。
NF2基因变异：另一种类型的多发性神经纤维瘤病与NF2基因变异相关，NF2基因位于22号染色体上，该基因编码的Merlin蛋白在细胞的生长、分化和维持细胞的极性等方面发挥重要作用，NF2基因变异会使Merlin蛋白功能丧失，影响细胞的正常调控，导致肿瘤的发生发展，引发多发性神经纤维瘤病。
对于有家族病史的人群，属于高危人群，在生育等过程中需进行遗传咨询等相关评估；不同年龄、性别的人群患病风险主要与是否携带致病基因有关；在生活方式方面，目前尚无明确证据表明生活方式会直接导致该疾病的发生，但健康的生活方式有助于维持机体正常的生理功能，间接对整体健康有积极影响；对于已有相关基因变异的患者，需密切关注病情变化，定期进行相关检查以便早期发现可能出现的症状并进行干预。
