忧郁症的发生受生物学、心理社会及其他等多因素影响。生物学因素包括遗传因素（忧郁症具遗传倾向，遗传占比约30%-40%，相关神经递质系统基因存遗传多态性）和神经生化因素（单胺类神经递质功能异常、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调）；心理社会因素涵盖生活事件（重大负性事件及长期慢性应激易引发忧郁症，不同年龄人群受不同生活事件影响）和人格因素（神经质等人格特质及不良人格特点易增加发病风险，不同性别关联有差异）；其他因素有年龄因素（不同年龄段发病原因不同，儿童青少年受自身心理发展等影响，老年人与社会支持减少等相关）和性别因素（女性发病率高于男性，与生理特点等有关，男性发病特点与女性不同）。
一、生物学因素
（一）遗传因素
大量的家系研究、双生子研究和寄养子研究表明，忧郁症具有一定的遗传倾向。例如，如果一级亲属中有忧郁症患者，那么其亲属患忧郁症的风险比普通人群显著增高。研究发现，遗传因素在忧郁症发病中大约占30%-40%的比例。从神经生物学角度来看，与忧郁症相关的一些神经递质系统的基因可能存在遗传多态性，影响神经递质的合成、转运、代谢等过程，进而导致忧郁症的易感性增加。
（二）神经生化因素
1.单胺类神经递质：血清素（5-羟色胺，5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）等单胺类神经递质与忧郁症的发生密切相关。当这些神经递质的功能出现异常时，可能引发忧郁症。例如，血清素系统功能低下被认为是忧郁症的重要生物学基础之一。有研究表明，血清素转运体基因的多态性会影响血清素的再摄取，从而影响大脑中血清素的水平，进而增加忧郁症的发病风险。去甲肾上腺素系统功能不足也与忧郁症的情绪低落、兴趣缺乏等症状有关，多巴胺系统功能异常则可能涉及忧郁症患者的快感缺失等表现。
2.神经内分泌因素：下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能失调是忧郁症常见的神经内分泌改变。忧郁症患者常常出现皮质醇分泌增多的情况，长期的皮质醇水平升高会对大脑神经细胞产生损害，影响神经递质的平衡等，进而导致忧郁症的发生。例如，慢性应激状态下，HPA轴过度激活，使得皮质醇持续升高，破坏了大脑海马等区域神经细胞的正常功能，影响神经可塑性，增加忧郁症的发病风险。在儿童和青少年中，长期的学习压力、家庭环境不良等慢性应激因素也可能通过影响HPA轴功能而引发忧郁症，而且由于儿童青少年的神经内分泌系统尚未完全成熟，这种影响可能更为显著。
二、心理社会因素
（一）生活事件
1.重大负性事件：严重的生活事件，如亲人离世、失恋、失业、重大经济损失等，是引发忧郁症的重要危险因素。研究发现，经历重大负性生活事件的人群，忧郁症的发病率明显高于没有经历此类事件的人群。例如，一项长达数年的追踪研究表明，经历配偶死亡这一重大生活事件的人群，在事件发生后的一年内，忧郁症的发生率显著升高。对于不同年龄的人群，生活事件的影响有所不同。在儿童和青少年中，父母离异、家庭关系紧张等家庭相关的负性事件可能对其心理产生较大冲击，增加忧郁症的发病风险；而在成年人中，工作相关的负性事件如失业、工作压力过大等更为常见且影响显著。
2.长期慢性应激：长期处于慢性应激状态，如长期处于恶劣的工作环境、长期照顾患有严重疾病的家人等，也容易引发忧郁症。慢性应激会持续激活身体的应激系统，导致神经生化和神经内分泌功能紊乱，逐渐引发忧郁症。例如，长期照顾患有阿尔茨海默病的家人，照顾者长期处于高压力状态，体内神经递质失衡，更容易出现忧郁情绪，最终发展为忧郁症。在女性群体中，由于其在家庭和社会中可能面临更多的慢性应激情况，如既要承担工作责任又要兼顾家庭事务等，相对男性而言，可能在长期慢性应激下更易发生忧郁症。
（二）人格因素
一些特定的人格特质与忧郁症的发生相关。例如，神经质人格特质的人往往情绪不稳定，更容易体验到负面情绪，对压力事件的反应更为强烈和持久，从而增加忧郁症的发病风险。具有内向、孤僻、过于追求完美、缺乏自信等人格特点的人，在面对生活中的挫折和压力时，更难以有效应对，容易陷入消极情绪中，进而发展为忧郁症。在儿童和青少年时期，如果形成了不良的人格特质，如过度敏感、自我否定等，随着年龄增长，在面对复杂的社会环境和生活挑战时，就更易受忧郁症的困扰。而且不同性别在人格特质与忧郁症的关联上可能存在差异，例如女性中神经质人格特质相对更为常见，这也在一定程度上解释了女性忧郁症发病率相对较高的部分原因。
三、其他因素
（一）年龄因素
不同年龄段忧郁症的发病原因有所不同。儿童和青少年时期，除了可能受到家庭、学校等环境因素影响外，自身的心理发展特点也是重要因素。例如，青少年处于身心快速发展阶段，面临学业压力、同伴关系等问题，容易出现情绪波动和心理适应不良，如果不能及时调整，可能引发忧郁症。而老年人由于身体机能衰退、社会角色转变等原因，如退休后社交圈子缩小、健康状况下降等，更容易出现忧郁症。研究发现，老年人忧郁症的发生与社会支持减少、慢性疾病增多等因素密切相关。
（二）性别因素
总体而言，女性忧郁症的发病率高于男性。除了前面提到的人格特质等因素外，女性的生理特点也是重要原因。例如，女性在月经周期、孕期、产后等特殊生理阶段，体内激素水平会发生较大变化，如雌激素、孕激素等的波动可能影响神经递质的平衡，从而增加忧郁症的发病风险。在孕期，由于体内激素变化以及对胎儿健康的担忧等，女性患忧郁症的风险升高；产后由于激素水平急剧下降、照顾婴儿的压力等，也容易发生产后忧郁症。而男性在面对社会角色压力等情况时，往往更倾向于压抑情绪，不善于寻求帮助，这也可能导致男性忧郁症的发病特点与女性不同，例如男性忧郁症患者可能更多表现为躯体症状而非明显的情绪低落等症状。
