慢阻肺的发病与多种因素相关，包括吸烟（是最重要环境发病因素，吸烟量和年限影响发病风险）、职业性粉尘和化学物质（长期接触相关物质或不良室内燃烧环境可致发病风险增加）、空气污染（室外和室内污染均关联发病，长期暴露风险升高）、感染因素（儿童期严重下呼吸道感染等与成年后发病有关，病原体及宿主因素影响）、蛋白酶-抗蛋白酶失衡（蛋白酶过多或抗蛋白酶不足致肺组织破坏引发慢阻肺，先天性缺乏者易发病）。
一、吸烟
吸烟是慢阻肺最重要的环境发病因素。大量研究表明，吸烟者慢性支气管炎的患病率比不吸烟者高2-8倍。烟草中含有的焦油、尼古丁和氢氰酸等化学物质，可损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退和巨噬细胞吞噬功能降低；支气管黏膜充血水肿、黏液分泌增多、气道净化能力下降；还可刺激黏膜下感受器，使副交感神经功能亢进，引起支气管平滑肌收缩，气道阻力增加。吸烟量越大、吸烟年限越长，慢阻肺的发病风险越高。例如，每日吸烟20支以上，连续吸烟超过20年的人群，患慢阻肺的几率显著高于其他人群。
二、职业性粉尘和化学物质
长期接触职业性粉尘及化学物质，如烟雾、变应原、工业废气及室内空气污染等，浓度过高或时间过长，均可能产生与吸烟类似的慢阻肺发病机制。例如，接触石棉、棉尘、煤尘、烟尘等的职业人群，其气道炎症反应加重，气道结构和功能逐渐受损，导致慢阻肺的发生风险增加。长期在通风不良的环境中燃烧生物燃料（如柴草、煤炭等）做饭、取暖，可产生大量的烟尘和有害气体，也是室内空气污染导致慢阻肺的重要因素，尤其在一些经济欠发达地区，这类人群慢阻肺的患病率相对较高。
三、空气污染
室外空气污染和室内空气污染均与慢阻肺发病相关。室外空气中的二氧化硫、二氧化氮、颗粒物等污染物可损伤气道上皮，使纤毛清除功能下降，黏液分泌增加，为细菌感染创造条件。室内空气污染如厨房油烟、煤烟等同样会对气道产生刺激和损伤。长期暴露于污染空气中的人群，慢阻肺的发病风险明显升高。例如，在交通繁忙的城市地区，空气中的污染物浓度较高，居民患慢阻肺的几率比空气质量较好地区的居民高。
四、感染因素
儿童期严重的下呼吸道感染与成年后慢阻肺的发生有关。反复的呼吸道感染可引起气道黏膜的炎症、水肿、黏液分泌增多，导致气道狭窄和阻塞。常见的病原体包括病毒（如流感病毒、腺病毒等）、细菌（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等）。此外，宿主的免疫功能、遗传因素等也会影响感染与慢阻肺发病的关系。例如，某些遗传基因缺陷的人群，在受到感染等因素刺激时，更容易发生气道的慢性炎症反应，进而发展为慢阻肺。
五、蛋白酶-抗蛋白酶失衡
体内的一些蛋白水解酶对肺组织有消化作用，而抗蛋白酶对弹性蛋白酶等多种蛋白酶有抑制功能。其中α-抗胰蛋白酶是活性最强的一种。当蛋白酶产生过多或抗蛋白酶产生不足时，均可导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡，使肺组织受到破坏，引发肺气肿，进而发展为慢阻肺。先天性α-抗胰蛋白酶缺乏者，由于体内抗蛋白酶水平低下，更容易发生肺气肿和慢阻肺，这类患者多在青壮年时期就出现慢阻肺的相关症状。
