急性风湿热的发病与A组乙型溶血性链球菌感染、免疫因素及遗传易感性相关，A组乙型溶血性链球菌感染是主要病因，其某些成分引发交叉免疫反应损伤组织，儿童青少年等更易感染；免疫因素中自身免疫调节异常，免疫细胞功能失调、抗体形成免疫复合物引发炎症损伤，儿童免疫弱、自身免疫病患者更易发病；遗传因素方面某些基因多态性等相关，不同人群因遗传背景不同患病风险有差异，家族中有患者的遗传易感性更高。
一、A组乙型溶血性链球菌感染是主要病因
急性风湿热是一种与A组乙型溶血性链球菌感染密切相关的自身免疫性疾病。A组乙型溶血性链球菌的某些成分与人体心脏、关节等组织存在相似的抗原表位，当人体感染该细菌后，免疫系统在攻击细菌的同时，也会误伤到自身组织。例如，研究发现链球菌细胞壁的M蛋白等成分可引发交叉免疫反应，导致机体产生针对自身组织的抗体，进而损伤心脏、关节等部位，引发急性风湿热相关的病理改变。年龄方面，儿童和青少年相对更易感染A组乙型溶血性链球菌从而增加患急性风湿热的风险，这与该年龄段人群的免疫系统发育特点以及接触外界细菌的机会等因素有关；生活方式上，居住环境拥挤等不利于卫生的生活方式会增加A组乙型溶血性链球菌传播的机会，从而提高患病风险；有A组乙型溶血性链球菌感染病史且未得到有效控制的人群，再次感染后发生急性风湿热的可能性也会增加。
二、免疫因素参与发病过程
人体自身的免疫调节异常在急性风湿热发病中起重要作用。感染A组乙型溶血性链球菌后，机体的免疫细胞功能失调，辅助性T细胞等免疫细胞的失衡导致免疫反应过度激活。B细胞会产生大量针对自身组织的抗体，这些抗体与相应抗原结合形成免疫复合物，沉积在心脏、关节等部位的血管壁等组织中，激活补体系统，引发炎症反应，造成组织损伤。对于儿童来说，其免疫系统尚不完善，免疫调节功能相对较弱，更容易出现这种免疫调节异常的情况；女性在某些生理状态下，如经期等，免疫功能可能会有一定波动，也可能对急性风湿热的发病有一定影响，但总体而言A组乙型溶血性链球菌感染仍是关键的启动因素；有自身免疫性疾病病史的人群，其自身免疫调节机制本就存在问题，感染A组乙型溶血性链球菌后更易诱发急性风湿热。
三、遗传易感性的影响
遗传因素也在急性风湿热的发病中起到一定作用。研究发现某些基因多态性与个体对A组乙型溶血性链球菌感染的易感性以及免疫反应的强度相关。具有特定遗传背景的人群，在感染A组乙型溶血性链球菌后，发生急性风湿热的概率相对较高。例如，某些人类白细胞抗原（HLA）基因亚型的携带可能增加个体对急性风湿热的易感性。不同年龄、性别、生活方式的人群，其遗传背景不同，所以在相同的感染暴露下，患病风险会有所差异。儿童和青少年的遗传因素在其免疫系统对感染的反应中起到基础作用；男性和女性由于遗传基因的差异，可能在免疫反应的强度等方面存在不同表现，从而影响急性风湿热的发病；有家族中有急性风湿热患者的人群，其遗传易感性可能更高，需要更加注意预防A组乙型溶血性链球菌感染等相关措施。
