发高烧不退的因素分为感染性和非感染性。感染性因素有病毒（流感病毒、EB病毒）、细菌（肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌）、支原体感染引发高烧不退；非感染性因素包括自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎）、恶性肿瘤（白血病、肝癌等）、中暑、重度脱水等可致高烧不退。
多种病毒可引发高烧不退，如流感病毒，甲型流感病毒和乙型流感病毒感染后，患者常出现高热、头痛、乏力等症状，体温可高达39℃~40℃及以上，且持续时间较长。有研究表明，流感病毒感染后发热时间平均可持续3~5天。例如，在学校等人群密集场所，流感病毒容易传播，儿童和青少年感染后较易出现高烧不退的情况，这与儿童自身免疫力相对较弱，对病毒的清除能力相对较差有关。
EB病毒感染也可导致长时间高热，患者除了高热外，还可能伴有咽痛、淋巴结肿大等表现，发热可持续数周。对于有接触史的人群，若出现长时间高热且伴有其他相关症状，需考虑EB病毒感染的可能。
细菌感染
肺炎链球菌引起的肺炎，患者会出现高热、咳嗽、咳痰等症状，体温可在39℃左右，持续不退。比如社区获得性肺炎中，肺炎链球菌是常见的病原体之一，老年人、儿童等免疫力低下人群感染后更易出现高烧不退的情况，因为他们的机体防御功能相对较弱，细菌容易在体内大量繁殖并引发持续炎症反应。
金黄色葡萄球菌感染可导致败血症，患者会有持续高热，体温波动较大，可伴有寒战、皮肤瘀点等表现。败血症病情较为严重，是因为金黄色葡萄球菌进入血液后大量繁殖并释放毒素，引起全身炎症反应，从而导致长时间高热不退。
支原体感染
肺炎支原体感染引起的支原体肺炎，多见于儿童及青少年，发热可持续2~3周，体温在38℃左右，也可高达39℃。患者主要表现为咳嗽，多为刺激性干咳，发热持续时间较长与支原体感染后在体内持续引起免疫反应有关，支原体黏附在呼吸道上皮细胞表面，引发炎症反应，导致发热等一系列症状持续存在。
非感染性因素导致发高烧不退
自身免疫性疾病
系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，患者可出现发热，热型不定，部分患者为高热，且常呈间歇性。病情活动时发热较为明显，同时还伴有皮疹、关节痛、口腔溃疡等多系统受累表现。这是因为自身免疫系统错误地攻击自身组织，引发炎症反应，导致体温调节中枢功能紊乱，从而出现高烧不退的情况。女性发病率高于男性，可能与女性体内的激素等因素有关，在青春期、育龄期等阶段更容易发病。
幼年特发性关节炎多见于儿童，也会出现高热症状，常为弛张热，体温波动较大，24小时内体温波动可超过2℃。除发热外，还有关节肿胀、疼痛、晨僵等表现，儿童正处于生长发育阶段，自身免疫调节机制尚不完善，容易受到自身免疫性疾病的影响，导致高烧不退且病情容易反复。
恶性肿瘤
白血病患者常有发热症状，可为低热或高热，持续不退。这是因为白血病细胞在骨髓内大量增殖，抑制了正常造血功能，导致机体免疫力下降，同时白血病细胞释放的物质可引起发热。不同类型的白血病发热特点有所不同，急性白血病患者发热较为常见且程度较重。老年人患白血病时，由于身体机能衰退，免疫力更差，发热持续不退的情况可能更为明显，且恢复相对困难。
肝癌等实体肿瘤患者在病情进展过程中也可能出现发热，多为中低热，但也有部分患者会出现高烧不退。肿瘤组织坏死、释放肿瘤坏死因子等物质可引起发热。对于老年人，本身可能有基础疾病，患恶性肿瘤后身体状况进一步变差，发热时需要更加谨慎地鉴别诊断，因为可能同时存在感染等其他因素叠加。
其他非感染性因素
中暑也可导致高烧不退，在高温环境下，人体散热困难，体温调节中枢功能失调，从而出现高热，体温可超过40℃。长时间处于炎热环境中工作或活动的人群，如户外劳动者、运动员等容易发生中暑，老年人、儿童等由于体温调节能力相对较弱，中暑后更易出现高烧不退的情况，需要尽快脱离高温环境并采取降温措施。
重度脱水时也可能出现发热，机体脱水后，体温调节功能受到影响，同时可能伴有代谢紊乱等情况，从而导致发热。比如严重腹泻、呕吐导致大量体液丢失的患者，若未及时补充水分，就可能出现高烧不退的情况，需要及时补充液体以纠正脱水状态来缓解发热。
