咖啡导致失眠的机制主要是其中的咖啡因阻断腺苷受体，干扰睡眠-觉醒调节机制使大脑兴奋影响睡眠；个体差异方面，年龄（儿童青少年因神经未成熟、老年人代谢慢更敏感）、性别（女性某些周期可能更敏感但机制不明）、生活方式（熬夜、睡前喝咖啡等易致失眠）、病史（神经系统病、心血管病者易因咖啡加重症状或影响睡眠）有影响；咖啡因摄入量上成人超200-300毫克易失眠且个体代谢有差异，肝脏中代谢咖啡因的酶活性不同致代谢快慢不同，影响对咖啡致失眠的易感性。
个体差异因素
年龄方面：儿童和青少年由于神经系统发育尚未完全成熟，对咖啡因更为敏感，饮用咖啡后更容易出现失眠等不适反应。例如，有研究表明，青少年摄入咖啡因后，其睡眠潜伏期会延长，睡眠效率降低。而老年人的身体代谢功能有所下降，咖啡因在体内的代谢速度减慢，会在体内停留更长时间，也更容易受到咖啡因的影响出现失眠，老年人可能饮用较少的咖啡就会引发失眠问题。
性别方面：目前研究发现，性别对咖啡因导致失眠的易感性可能存在一定差异，但具体机制尚不十分明确。有部分研究提示，女性在某些生理周期，如月经前期等，对咖啡因的反应可能更为敏感，相对更容易因饮用咖啡而出现失眠情况，但这还需要更多深入研究来进一步证实。
生活方式方面：长期有熬夜习惯的人，其自身的睡眠-觉醒节律已经被打乱，此时饮用咖啡会进一步干扰原本已经失调的节律，更容易出现失眠。而平时经常进行高强度体力活动或脑力活动的人，身体对咖啡因的耐受性可能相对较高，但如果饮用咖啡的量过多或饮用时间不合适，也依然可能引发失眠。另外，有睡前饮用咖啡习惯的人，由于咖啡因的作用，会影响正常的入睡过程，长期如此会破坏良好的睡眠习惯，加重失眠风险。
病史方面：患有神经系统疾病，如焦虑症、抑郁症等的人群，其神经系统本身处于相对敏感或异常的状态，饮用咖啡后，咖啡因对中枢神经系统的兴奋作用可能会加重原有的病情相关症状，包括更容易出现失眠。对于有心血管疾病的人，咖啡因可能会导致心跳加快、血压升高等情况，进而间接影响睡眠，因为身体处于一种相对应激的状态，也更容易引发失眠。例如，患有高血压的人饮用咖啡后，血压波动可能会影响睡眠质量，增加失眠的发生几率。
咖啡因摄入量与代谢差异
摄入量：一般来说，成人如果一次性摄入较多的咖啡因，比如超过200-300毫克（大致相当于2-3杯普通浓度咖啡），就比较容易出现失眠等不适。但由于个体代谢差异，有些人可能摄入相对较少的咖啡因就会受到影响。例如，本身对咖啡因代谢较慢的人，即使饮用一杯咖啡，也可能因为体内咖啡因浓度较高而出现失眠。
代谢差异：每个人的肝脏中参与咖啡因代谢的酶的活性不同，主要是细胞色素P450酶系统中的相关酶。例如，携带某些特定基因变异的人，其体内代谢咖啡因的酶活性较低，咖啡因在体内清除速度慢，就会在体内停留更长时间，持续对中枢神经系统产生兴奋作用，从而更容易因为饮用咖啡而失眠。而酶活性较高的人，咖啡因代谢快，相对可能不太容易因饮用咖啡出现失眠。
