肝肺综合征最常见基础病因是肝硬化尤以肝炎后肝硬化多见，肝硬化时肝脏对血管活性物质灭活减退致肺内血管异常改变形成动静脉分流致气体交换异常，接受门体分流手术者门静脉血绕肝进体循环增发病风险，中老年因肝脏功能衰退发生率高，长期酗酒致酒精性肝硬化风险增高，有慢性肝病病史且进展者易现相关血管病变增发病概率。
一、肝脏基础疾病相关
肝肺综合征最常见的基础病因是肝硬化，约80%以上的肝肺综合征患者存在肝硬化病史，其中以肝炎后肝硬化最为多见。肝硬化时，肝细胞功能受损，门静脉高压等病理改变会影响肺内血管的正常调节机制，例如肝脏对一些血管活性物质的灭活作用减弱，进而引发肺内血管的一系列异常改变。
二、肺内血管扩张机制相关
肝硬化状态下，肝脏对血管活性物质（如一氧化氮、胰高血糖素等）的灭活功能减退，这些活性物质水平升高可导致肺内毛细血管扩张、肺血管阻力降低，进而形成动静脉分流，这是肝肺综合征发生肺内血管病变的重要病理生理机制，使得气体交换异常，出现低氧血症等表现。
三、其他相关因素
（一）门体分流手术史
接受门体分流手术的患者，门静脉血会绕过肝脏直接进入体循环，使得原本在肝脏内被灭活的血管活性物质等直接进入肺循环，促进肺内血管扩张相关介质的作用，从而增加了肝肺综合征的发生风险。
（二）年龄因素
中老年人群由于肝脏基础疾病（如肝硬化等）的发生率相对较高，因此肝肺综合征的发生率也相应增加。这与随着年龄增长肝脏功能逐渐衰退，对血管活性物质等的调节能力下降等因素相关。
（三）生活方式因素
长期酗酒导致的酒精性肝硬化是常见的肝脏基础病因，长期酗酒人群肝脏受损严重，更易出现肝肺综合征相关的病理改变，其肝肺综合征风险明显增高。
（四）病史因素
有慢性肝病病史且病情逐渐进展的患者，肝脏持续处于病理状态，会不断影响肺内血管的正常结构和功能，使得肝肺综合征相关的血管病变逐渐显现，增加了肝肺综合征的发生概率。
