妊娠滋养细胞疾病具体病因未完全明确，主要与受精卵异常（部分性和完全性葡萄胎分别与特定染色体异常相关）、营养因素（饮食缺乏维生素A及其前体胡萝卜素和动物脂肪者发病几率高）、内分泌失调（卵巢功能不健全或衰退、激素失衡、黄体功能不足、年龄大等影响滋养细胞生长发育）、病毒感染（某些疱疹病毒等可能干扰滋养细胞生物学行为但机制待明确）、既往妊娠史（有葡萄胎妊娠史者再次发病风险明显高于无史者）相关
受精卵异常：正常妊娠时，受精卵着床后滋养细胞会发生正常的增殖、分化等过程。而在妊娠滋养细胞疾病中，可能存在受精卵本身的异常，比如部分性葡萄胎和完全性葡萄胎的发生与受精卵的染色体异常密切相关。完全性葡萄胎染色体核型大多为二倍体，均来自父系，常见核型为46XX，是由一个细胞核基因物质缺失或失活的空卵与一个单倍体精子（23X）受精，随后精子的染色体发生复制形成二倍体核型（46XX）；部分性葡萄胎染色体核型大多为三倍体，最常见的核型是69XXY，是由一个正常单倍体卵子（23X）和两个正常单倍体精子（23X和23Y）受精，或者由一个正常单倍体精子（23X或23Y）和一个减数分裂缺陷的二倍体卵子（46XX）受精所致。
营养因素：流行病学调查发现，饮食中缺乏维生素A及其前体胡萝卜素和动物脂肪者发生葡萄胎的几率明显升高。例如，一些地区的人群由于饮食习惯导致维生素等营养物质摄入不足，可能增加妊娠滋养细胞疾病的发生风险。
内分泌失调：卵巢功能不健全或已衰退的女性，体内激素水平失衡，可能影响滋养细胞的正常生长发育。比如，年轻女性如果存在黄体功能不足等内分泌问题，可能与妊娠滋养细胞疾病的发生有一定关联；而对于年龄较大的女性（如大于40岁），其自身内分泌调节能力相对较弱，也可能是相关因素之一。
病毒感染：有研究推测病毒感染可能与妊娠滋养细胞疾病的发生有关，例如某些疱疹病毒等感染可能干扰了正常的滋养细胞生物学行为，但目前这方面的具体机制还需要进一步深入研究来明确。
既往妊娠史：有过葡萄胎妊娠史的女性，再次发生妊娠滋养细胞疾病的风险明显高于无葡萄胎妊娠史的女性。例如，曾经有过一次葡萄胎妊娠的女性，再次妊娠时发生妊娠滋养细胞疾病的几率可能是正常人群的数倍。
