结节性甲状腺肿由多种因素共同作用引起，包括碘摄入异常（碘缺乏或过量干扰甲状腺激素合成分泌致滤泡增生肥大）、遗传因素（部分具遗传易感性，基因改变使个体对刺激敏感易增生）、其他因素（年龄性别方面中年女性易患且儿童头颈部放射史增风险，生活方式不良致内分泌调节失衡，有自身免疫性甲状腺疾病或甲状腺良性肿瘤病史易继发或演变）。
碘摄入异常
碘缺乏：碘是合成甲状腺激素的重要原料，当机体长期处于碘缺乏状态时，甲状腺激素合成减少，通过负反馈调节，促使垂体分泌促甲状腺激素（TSH）增多，刺激甲状腺滤泡增生肥大，长期以往就容易引发结节性甲状腺肿。例如在一些远离海洋且碘摄入不足的地区，居民结节性甲状腺肿的发病率相对较高。
碘过量：短时间内摄入大量碘，也可能干扰甲状腺激素的正常合成与分泌，导致甲状腺滤泡功能紊乱，进而引发结节性甲状腺肿。比如长期大量食用含碘量高的食物或药物，像某些含碘造影剂的频繁使用等情况。
遗传因素：部分结节性甲状腺肿具有一定的遗传易感性。如果家族中有亲属患有结节性甲状腺肿，那么个体患病的风险可能会增加。研究发现某些基因的突变或多态性与结节性甲状腺肿的发生相关，这些遗传因素会使个体对甲状腺相关刺激因素的敏感性发生改变，从而更容易出现甲状腺滤泡的异常增生形成结节。
其他因素
年龄与性别：多见于中年女性，这可能与女性体内的激素水平变化有关。雌激素等激素可能会影响甲状腺的生理功能，在中年女性阶段，激素水平的波动相对较大，更容易引发甲状腺滤泡的异常改变。儿童时期如果有头颈部放射史，日后发生结节性甲状腺肿的风险也会增加，因为放射性物质会损伤甲状腺细胞，影响其正常功能。
生活方式：长期熬夜、精神压力过大等不良生活方式可能会影响机体的内分泌调节功能，导致甲状腺功能紊乱，增加结节性甲状腺肿的发生几率。长期精神紧张会使下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节失衡，促使TSH分泌异常，进而影响甲状腺的结构和功能。
病史影响：有自身免疫性甲状腺疾病病史的人群，如自身免疫性甲状腺炎等，由于自身免疫系统攻击甲状腺组织，导致甲状腺滤泡受损，容易继发结节性甲状腺肿。此外，既往有甲状腺良性肿瘤等疾病的患者，在疾病发展过程中也可能逐渐演变为结节性甲状腺肿。
