肝脏局灶性结节性增生病因未完全明确，可能与血管异常、胚胎发育、炎症及损伤因素相关，血管异常致局部血管改变影响肝细胞生长分化，胚胎发育异常致肝细胞分化偏差，炎症及损伤致修复反应异常促肝细胞异常增殖形成结节，有相关基因倾向或接触肝损伤因素人群风险较高。
胚胎发育因素：肝脏局灶性结节性增生被认为可能与胚胎发育时期的异常有关。在胚胎发育过程中，肝细胞的分化和组织形成出现了一些偏差，导致局部肝细胞聚集形成类似结节的病变。从胚胎学角度来看，某些基因的异常表达或调控失常可能干扰了正常的肝细胞发育程序，使得局部肝细胞不能按照正常的肝脏结构和功能模式进行分化，进而逐渐形成局灶性结节性增生。这种胚胎发育相关的因素在不同年龄、性别的人群中都可能存在影响，只是在个体的生长发育过程中逐渐显现出相应的病变表现。对于有胚胎发育相关基因家族遗传倾向的人群，其发生肝脏局灶性结节性增生的风险可能相对较高。
炎症及损伤因素：慢性的肝脏炎症或局部肝组织损伤可能是诱发肝脏局灶性结节性增生的诱因之一。长期的肝炎病毒感染、自身免疫性肝病等导致肝脏反复炎症，或者肝脏受到外伤等损伤后，机体的修复反应可能出现异常，促使肝细胞异常增殖形成结节。例如，慢性乙型肝炎患者，由于病毒持续感染引发肝脏炎症，在炎症修复过程中，肝细胞的再生可能出现失控，部分区域的肝细胞过度增殖并形成局灶性结节性增生。不同生活方式的人群，如长期酗酒者，其肝脏长期受到酒精的损伤，也可能增加肝脏局灶性结节性增生的发生几率。有明确肝炎病史或长期接触肝损伤因素的人群，需要更加密切地监测肝脏情况，以便早期发现可能出现的肝脏局灶性结节性增生。
