溶血尿毒症综合症病因复杂，包括感染因素（大肠杆菌等细菌及某些病毒感染）、遗传因素（部分患者存在补体调节蛋白相关基因突变的遗传易感性）及其他因素（药物、肿瘤、自身免疫性疾病等相关因素，但相对少见）。
1.感染因素
大肠杆菌感染：尤其是产生志贺毒素的大肠杆菌O157:H7等血清型，是儿童HUS最常见的病因。这些细菌产生的志贺毒素可以损伤血管内皮细胞。例如，有研究表明，由志贺毒素大肠杆菌引起的感染，会导致肠道黏膜受损，毒素进入血液循环后，随血流到达肾脏等器官，损伤肾小球微血管内皮细胞，引发血管内凝血等一系列病理过程，从而诱发溶血尿毒症综合症。儿童由于免疫系统相对不完善，且在生活中可能更容易接触到被污染的食物等，因此受大肠杆菌感染引发HUS的风险相对较高。
其他细菌感染：如沙门菌属、空肠弯曲菌等感染也可能与HUS的发生相关，但相对大肠杆菌感染而言，其引发HUS的频率较低。
病毒感染：某些病毒感染，如人类免疫缺陷病毒（HIV）、流感病毒、巨细胞病毒等感染也可能与HUS的发病存在一定关联，但具体机制尚不完全明确。
2.遗传因素
部分HUS患者存在遗传易感性，例如补体调节蛋白相关基因的突变。补体系统在机体的免疫防御和自身稳定中发挥重要作用，补体调节蛋白基因的突变会导致补体系统调节失衡，使得机体更容易发生血管内皮细胞的损伤和凝血异常等，从而增加患溶血尿毒症综合症的风险。在有家族遗传史的人群中，其后代患HUS的概率可能高于普通人群，需要更加密切地关注相关健康状况。
3.其他因素
药物因素：某些药物的使用可能与HUS的发生有关，如环孢素等免疫抑制剂。环孢素在器官移植后预防排斥反应中常用，但它可能通过影响血管内皮细胞功能等机制引发HUS。不过药物相关的HUS相对较为少见。
肿瘤相关因素：某些恶性肿瘤患者可能并发HUS，其具体机制可能与肿瘤细胞释放的一些物质影响血管内皮细胞、引发凝血异常等有关，但肿瘤导致HUS的情况相对不多见。
自身免疫性疾病：少数自身免疫性疾病患者也可能出现HUS的表现，自身免疫反应导致的血管损伤等病理过程可能是其发病的原因之一，但这也是相对较少见的病因情况。
