滋养细胞肿瘤确切发病原因未完全明确，主要与妊娠相关因素（完全性葡萄胎与受精卵异常有关，年轻、高龄女性及有葡萄胎病史者风险高；部分性葡萄胎由异常受精致，高龄女性风险增加且有病史者风险低于完全性葡萄胎病史者）、遗传因素（某些染色体区域异常及家族遗传易感性基因可能起作用但具体尚不明）及其他因素（如病毒感染等关联证据尚不充分需更多研究）相关
妊娠相关因素
完全性葡萄胎：完全性葡萄胎的发生与受精卵异常有关。正常情况下，卵子的染色体为单倍体（23，X），精子的染色体为单倍体（23，X或23，Y），但完全性葡萄胎时，精子染色体失去细胞核后与卵子结合，形成染色体为46，XX的完全性葡萄胎，由于缺乏母源染色体，导致滋养细胞过度增生，从而引发滋养细胞肿瘤相关病变。从年龄角度看，年轻女性（尤其是小于20岁）和高龄女性（大于40岁）发生完全性葡萄胎的风险相对较高；生活方式方面，目前无明确证据表明生活方式与之直接相关，但良好的生活方式有助于维持身体整体健康状态，可能间接影响生殖系统的健康；有葡萄胎病史的女性再次发生葡萄胎进而发展为滋养细胞肿瘤的风险较无葡萄胎病史者明显增高。
部分性葡萄胎：部分性葡萄胎通常是由一个正常卵子和两个正常精子受精，或一个正常精子与减数分裂缺陷的卵子受精所致，其染色体核型多数为69，XXY等三倍体。部分性葡萄胎也与妊娠相关，年龄因素同样对部分性葡萄胎的发生有影响，高龄女性发生部分性葡萄胎的风险相对增加；生活方式与部分性葡萄胎的直接关联不明确；有部分性葡萄胎病史的女性再次出现相关情况的风险也会升高，但一般低于完全性葡萄胎病史者。
遗传因素：某些遗传因素可能在滋养细胞肿瘤的发生中起到作用。例如，研究发现一些染色体区域的异常与滋养细胞肿瘤的发生发展相关。在家族中有滋养细胞肿瘤患者的情况下，家族成员可能携带相关的遗传易感性基因，使得其发生滋养细胞肿瘤的风险高于普通人群。不过，目前关于具体的遗传基因及遗传模式的研究还在不断深入，尚未完全清晰明确所有的遗传关联情况。
其他因素：一些研究还在探索其他可能与滋养细胞肿瘤发生相关的因素，如病毒感染等，但目前这些因素与滋养细胞肿瘤发生的确切关联证据还不够充分，需要更多的研究来进一步阐明。例如，有少量研究推测某些病毒可能影响胎盘滋养细胞的正常生物学行为，从而增加滋养细胞肿瘤的发生风险，但还需要大规模、更深入的研究来证实这种关联以及具体的作用机制。
