肾上腺皮质功能减退的原因包括自身免疫性因素（自身免疫反应攻击肾上腺皮质组织，自身免疫性多内分泌腺综合征患者易出现且与遗传易感性有关）、肾上腺结核（结核杆菌感染破坏肾上腺皮质组织致功能减退）、垂体或下丘脑病变（垂体病变致ACTH分泌减少、下丘脑病变致CRH分泌减少进而引发肾上腺皮质功能减退）及其他少见原因（遗传因素相关疾病、真菌感染、手术或外伤破坏肾上腺皮质组织致功能减退）。
一、自身免疫性因素
自身免疫反应是导致肾上腺皮质功能减退的常见原因之一。人体免疫系统错误地攻击肾上腺皮质组织，使得肾上腺皮质不能正常分泌激素。例如，自身免疫性多内分泌腺综合征（APS）患者中，约有一定比例会出现肾上腺皮质功能减退，这类患者往往同时存在其他内分泌腺体的自身免疫性损伤，如甲状腺、甲状旁腺等，这与遗传易感性有关，部分患者存在特定的基因变异，使得机体更容易发生自身免疫反应攻击自身组织。
二、肾上腺结核
过去，肾上腺结核曾是引起肾上腺皮质功能减退的主要病因，但随着结核病防治工作的开展，其发病率有所下降。结核杆菌感染肾上腺后，会破坏肾上腺皮质组织，影响皮质激素的合成和分泌。结核杆菌可通过血行传播等途径到达肾上腺，在肾上腺内引发炎症反应，长期的炎症过程会逐渐毁损肾上腺皮质，导致肾上腺皮质功能减退。
三、垂体或下丘脑病变
1.垂体病变：垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），若垂体因肿瘤、缺血性坏死、炎症等原因导致ACTH分泌减少，会使肾上腺皮质受到刺激不足，进而引起肾上腺皮质功能减退。例如垂体腺瘤，尤其是无功能垂体腺瘤，可能会压迫垂体前叶，影响ACTH的正常分泌；席汉综合征是由于产后大出血导致垂体缺血性坏死，垂体前叶功能减退，ACTH分泌减少，最终可引发肾上腺皮质功能减退。
2.下丘脑病变：下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），CRH作用于垂体促进ACTH的分泌。当下丘脑因肿瘤、炎症、创伤等出现病变时，CRH分泌减少，从而导致垂体ACTH分泌降低，继而生肾上腺皮质功能减退。
四、其他少见原因
1.遗传因素相关疾病：某些遗传性疾病可导致肾上腺皮质功能减退，如先天性肾上腺皮质增生症，这是一组由于肾上腺皮质激素合成过程中所需酶的缺陷引起的常染色体隐性遗传性疾病。不同酶缺陷会导致相应皮质激素合成障碍，进而影响肾上腺皮质功能，常见的有21-羟化酶缺乏症等，患儿在出生后就可能出现肾上腺皮质功能减退相关表现，如色素沉着、电解质紊乱等，这与遗传基因的突变有关，家族中若有此类疾病患者，后代发病风险增加。
2.真菌感染：罕见的真菌感染，如组织胞浆菌病等，真菌侵犯肾上腺时，会破坏肾上腺皮质组织，影响激素分泌，导致肾上腺皮质功能减退。这类情况在免疫功能低下的人群中更易发生，如艾滋病患者由于机体免疫功能严重受损，更容易遭受真菌感染累及肾上腺。
3.手术或外伤：双侧肾上腺手术切除或严重的肾上腺外伤，会直接破坏肾上腺皮质组织，使肾上腺皮质无法正常发挥功能，导致肾上腺皮质功能减退。例如因肾上腺肿瘤行双侧肾上腺切除术的患者，术后若不及时补充肾上腺皮质激素，就会出现肾上腺皮质功能减退的一系列表现。
